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结直肠癌DNA甲基化研究进展 　　[摘要] 结直肠癌的发生是肠上皮细胞上一系列的遗传学和表观遗传学改变的结果。众多研究表明，几乎所有的结直肠癌中都存在基因异常甲基化，尤其是启动子区域基因的异常甲基化在结直肠癌的发生发展中扮演着重要角色。对甲基化基因的研究发现，结直肠癌中存在一个独特的分子群，即CpG岛甲基化表现型，而且这类肿瘤存在高甲基化聚集现象。近年结直肠癌表观遗传学研究进展迅速，在结直肠癌发生发展、早期诊断、治疗及预后评价中具有重要的指导意义，有望成为一种重要的生物学标志。本文就DNA甲基化在结直肠癌表观遗传学中的研究进展做一综述。 　　[关键词] 结直肠癌；DNA甲基化；表观遗传学；生物学标志 　　[中图分类号] R735.35 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）08（b）-0028-03 　　结直肠癌是全世界癌症死亡的主要原因之一，它的发生由一系列遗传学及表观遗传学方面的改变使正常的上皮组织发展为浸润性癌的过程。这个过程首次在Fearon和Vogelstein设计的典型的腺瘤癌症发展模型中被提出[1]。该模型的提出，使我们对结直肠癌分子发病机制的认识大幅提高，目前认为结直肠癌的发生涉及多种分子通路，包括基因突变和表观遗传学改变[2]。过去十年，关于肿瘤表观遗传学的研究已取得了重大的进步，特别是DNA异常甲基化方面。对结直肠癌表观遗传学进行研究，可进一步揭示结直肠癌的发病机制，为结直肠癌临床诊断、治疗和预后评价提供重要生物学标志。 　　1 表观遗传学简介 　　表观遗传学是指不涉及DNA序列改变的情况下，基因的表达与功能发生改变并产生可遗传的表型。基因表达的表观遗传学调控发生于正常的组织，在胚胎发育、基因印记和组织分化中发挥重要作用[3]。异常的表观遗传学改变最早于1982年在结直肠癌中发现，从此开启了对表观遗传学研究的热潮，包括调控正常组织和癌组织中基因表达的一系列复杂的表观遗传调节机制[4]。表观遗传学修饰很大程度上影响着核染色质凝固状态，决定了DNA能否正常表达蛋白质，调控着基因转录。“开放”的染色质状态可进行基因转录，相反，浓缩或者“关闭”的染色质状态阻止基因转录[3]。目???在肿瘤形成中发挥重要作用的表观遗传学机制有以下几方面：①CpG岛区域胞嘧啶的DNA甲基化；②组蛋白转录后修饰；③siRNA和miRNA；④核小体定位[3]。在这篇综述里将重点介绍DNA甲基化，因为它在结直肠癌表观遗传学调控机制中研究的最为广泛。 　　2 DNA甲基化及其在大肠癌发病机制中的作用 　　2.1 DNA甲基化 　　DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNMT）催化S腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶的反应[5]。通常，最易被DNMT作用的是CG二核苷酸序列，即CpG。正常哺乳动物细胞的大多数CpG序列存在甲基化，非甲基化CpG序列仅存在DNA的CpG岛区域。CpG岛通常被定义为GC含量大于50%，长度大于200～500个碱基的一段序列，并且观测到的CpG比例较预测的比例高0.6[6]。60%～70%的基因启动子区域含有CpG岛，并且处于非甲基化状态，在肿瘤中，他们发生异常甲基化。启动子区域CpG岛的甲基化与转录沉默有关，发生在基因启动子区域以外CpG位点的甲基化称为基因体甲基化，与转录失活无关，而与转录活化相关[7]。 　　基因的甲基化模式对基因表达的调控至关重要。CpG甲基化可以通过多种机制导致转录失活，如直接抑制顺式作用原件AP-2、CREB、E2F等[8]。DNA甲基化的一个重要机制是通过与调节核染色质结构的酶合作交互调控基因表达。这种合作交互机制与一种甲基结合蛋白（PcG）有关，通过与高亲和力的甲基化DNA结合导致级联放大反应，招募蛋白质改变染色质结构来调控组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化及染色质重塑，从而使染色质固缩并封闭转录因子到启动子区域的通道[9]。DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑之间的相互作用错综复杂，存在各种各样的串话。异常的DNA甲基化有可能改变染色质重塑和基因表达，组蛋白及其修饰蛋白的调节异常可能导致异常的DNA甲基化。研究表明PcG蛋白复合体PRC2的异常活化可能是诱导肿瘤中DNA异常甲基化的机制之一[10]。 　　2.2 DNA甲基化与年龄因素 　　年龄是结直肠癌发生的一个重要危险因素，老化的肠黏膜表现为年龄相关的整个基因组的低甲基化和某些特定区域的高甲基化。起初认为组织结构正常的肠上皮细胞上的ESR1、IGF2和TUSC3基因的异常甲基化与年龄相关，随后发现另外一些基因也存在年龄相关性甲基化[11]。约50%年龄相关性甲基化基因与结直肠癌发病机制相关的基因是相同的，这表明年龄相关性基因在增加肿瘤易感性上起到一定的作用。有研究表明年