肾素—血管紧张素系统抑制剂治疗心力衰竭循证依据.docVIP

肾素—血管紧张素系统抑制剂治疗心力衰竭循证依据 　　摘要：肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system， RAS）抑制剂在心力衰竭治疗中具有不可替代的地位。本文简述RAS抑制剂的作用机制、分类和临床应用，着重回顾RAS抑制剂用于治疗心力衰竭的各项重要临床试验结果。现有的临床证据表明，血管紧张素转化酶抑制剂仍是心力衰竭治疗的“基石”，其地位尚无其他RAS抑制剂能够替代。对血管紧张素转化酶抑制剂不能耐受时可以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代，但目前没有足够的证据支持这两类药物联合用药治疗心力衰竭。肾素抑制剂是一类新药，至今还无临床证据支持其用于心力衰竭治疗，且不良反应也值得关注。 　　关键词 心力衰竭 肾素-血管紧张素系统抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 肾素抑制剂 　　中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）17-0010-05 　　肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system， RAS）是一种激素系统，当大量失血或血压下降时被启动，能协助调节体内的血压与细胞外液量（体液平衡）。任何原因引起血压下降时都会引起肾灌注下降和交感-肾上腺髓质系统兴奋，从而促使肾脏近小球细胞分泌肾素。肾素会催化血管紧张素原水解产生血管紧张素（angiotensin， Ang）Ⅰ。AngⅠ基本没有生物学活性，在肺循环中经血管紧张素转化酶（angiotensin-converting emzyme， ACE）剪切C-末端的2个氨基酸残基而转化为AngⅡ。AngⅡ具有强力的血管收缩作用，可使血压升高。此外，AngⅡ还会刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，由此增加体液容量、升高血压。 　　心力衰竭患者的RAS持续过度激活，使血循环及组织中的AngⅡ等缩血管物质浓度升高，导致心室后负荷增加；同时会使醛固酮过度分泌，引起水-钠潴留，导致心室前负荷增加。因此，纠正过度激活的RAS对治疗心力衰竭至关重要。 　　1 分类和临床应用 　　根据对RAS阻断位点的不同，RAS抑制剂主要分为如下3类。 　　1.1 ACE抑制剂 　　ACE除能将AngⅠ转化为具有强力缩血管作用的AngⅡ外，还会催化有促血管舒张作用的缓激肽水解。ACE抑制剂的药理作用是抑制ACE活性，??少AngⅡ的生成和缓激肽的水解，从而使血管舒张、血容量减少。因此，ACE抑制剂对血管舒张的作用来自RAS和激肽释放酶-激肽系统（kallikrein-kinin system， KKS）这两大调控系统，即具有双系统保护作用。ACE抑制剂还能通过增加Ang 1～7和激活AngⅡ的1～7型受体而产生血管舒张和抗增殖等作用。 　　1.2 AngⅡ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB） 　　目前认为，AngⅡ的不良效应、包括血管收缩以及促进细胞增殖和醛固酮分泌等均来源于其对AngⅡ的1型受体的激活。ARB通过阻断AngⅡ的1型受体产生药理作用。 　　1.3 肾素抑制剂 　　AngⅡ与肾素之间存在着负反馈关系，而ACE抑制剂或ARB降低AngⅡ水平或抑制其受体后会抑制这一负反馈机制，导致肾素分泌增加。肾素抑制剂可结合到肾素活性位点，由此直接抑制肾素与血管紧张素原结合、阻断RAS激活的限速步骤，从RAS的源头阻止AngⅠ和AngⅡ的生成。肾素抑制剂的研发历尽波折，直至发现第三代肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）才得以进入临床开发阶段，并于2007年先后在美国和欧盟获得批准，用于治疗高血压[2]。但肾素抑制剂治疗心力衰竭的临床证据有限。 　　2 治疗心力衰竭的循证依据 　　2.1 ACE抑制剂 　　1987年发表的“CONSENSUS”试验[3]虽规模不大，却提供了ACE抑制剂治疗心力衰竭有效的最早的重要临床证据。该随机、双盲试验旨在评价依那普利（2.5～40 mg/d）对严重充血性心力衰竭患者的影响。患者在接受常规内科治疗的基础上分别加用依那普利（n=127）或安慰剂（n=126），主要终点为6个月内的总死亡率。结果发现，依那普利组的全因死亡率较安慰剂组降低40%（P=0.002）。12个月时依那普利组的死亡率仍较安慰剂组降低31%（P=0.001）。依那普利组患者的纽约心脏协会（New York Heart Association， NYHA）心功能分级明显改善。依那普利组获得的死亡率方面的有益作用主要是由于减少了心力衰竭的进展、而不是因为减少了心脏性猝死。 　　1991年发表的“SOLVD-Treatment”试验[4]旨在确定依那普利（2.5～20 mg/d）对慢性心力衰竭且左心室射血分数（left v