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肿瘤坏死因子—α治疗强直性脊柱炎研究进展 　　[摘要] 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一类与HLA-B27基因相关的类风湿性疾病，目前尚无有效的治疗方法。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族及其受体家族均在炎症信号通路中发挥着调控作用，抗TNF-α生物疗法可以有效干预炎症发生并维持骨量，在临床治疗AS的过程中疗效显著。本文对近年来抗TNF-α治疗方法在AS疾病中的应用与研究现状进行了综述。 　　[关键词] 肿瘤坏死因子-α；强直性脊柱炎；HLA-B27；炎症 　　[中图分类号] R593.23 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）05（b）-0036-03 　　强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性免疫功能异常导致的炎症性疾病。与类风湿性关节炎侵犯关节滑膜不同，AS主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织、韧带和肌腱，并可侵犯多个人体组织，发病者主要为15～20岁的青壮年人群，病程可持续20年，男性发病率高于女性，以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状，并可以导致腰背疼痛、脊柱僵直与变形，致残率高，严重影响患者机体的结构与功能[1-3]。 　　1 AS的发病机制 　　AS的发病机制尚不清楚，1973年Brewerton和Schlosstein研究报道证实AS的发病与白细胞抗原HLA-B27密切相关，呈家族聚集性发病，具有遗传性[4-5]。进一步研究也证实，HLA-B27阳性的同卵双胞胎AS发病率（60%～70%）显著高于HLA-B27阳性的异卵双胞胎（≤24%），HLA-B27阳性人群中6%～8%会患有AS疾病，而大约95%的AS患者呈HLA-B27阳性，其发病率具有种族和区域差异性。转HLA-B27基因的大鼠可以自发的表现出AS形似的病理症状，该结果也证实了HLA-B27基因在AS发病中的重要作用[6]。因此，HLA-B27相关基因和蛋白的检测是目前临床诊断AS的首要检测指标，但HLA-B27基因在AS疾病发病过程中的作用尚不清楚。 　　由于HLA-B27阳性人群仅有20%～50%的AS发病概率，因此，目前普遍认为AS并不是HLA-B27单基因诱发的疾病。全基因组的广泛筛选研究结果陆续证实，人类2号染色体上的IL-1基因簇、1号染色体上的IL-23R基因以及5号染色体上的ARTS1基因都与AS的发病有重要联系[7-9]。连锁分析也证实，16号染色体上的基因座位，3、10、11、17和19号染色体上的基因位???均与AS的发病相关，并从PGIS动物模型中鉴别到Pgis1和Pgis2两个相关的基因座位[10]。除遗传因素外，病原体感染、关节炎、牛皮癣、肠炎等环境因素也与AS的发病相关。患者的性别、年龄、个体差异、基因敏感性以及种族差异都可以影响AS发病。 　　2 TNF-α与AS的关系 　　肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族是一类由巨噬细胞、活化的上皮细胞、纤维母细胞、软骨细胞产生的，可以与细胞膜表面的受体TNFR家族结合，具有广泛生物学活性的细胞因子家族，至今已有至少19个家族成员被发现。TNF家族中的TNF-α亚型是最早被发现、研究最深入且最早应用于临床的TNF亚型，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，最早在接种卡介疫苗的小鼠血清中被发现，除具有较好的杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞分化、介导肿瘤组织出血性坏死作用外，TNF-α在炎症应答反应中也有重要作用。细菌感染与机体创伤均可以激活TNF-α的表达，进而影响包括IL-1在内的多种促炎因子与淋巴细胞的活性，促进纤维母细胞增殖以及白血球的迁移，通过胞内复杂的级联反应激活炎症细胞，调控并参与炎症过程[11-13]。 　　风湿性关节炎及AS等类风湿性关节炎是一类免疫细胞侵入滑膜等组织，诱发滑膜炎症甚至关节、髋骨与脊椎等骨结构畸形的慢性免疫系统异常疾病。研究发现，与常人相比，AS患者的血清与髂关节活检组织中均具有极高的TNF-α mRNA及蛋白表达水平。因此，检测机体的TNF-α表达水平有望成为新的AS疾病诊断辅助指标。转人TNF基因的白足鼠可以自发的表现为多发性关节炎，其脊柱炎症的病理症状与人类AS疾病极为相似，而通过TNF抗体抑制TNF活性或通过药物拮抗TNF信号通路，则可以抑制胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型和TNF过表达转基因小鼠自发关节炎模型的炎症发病程度[14]。所得研究结果证实，TNF及其相关受体在风湿性关节炎发病及AS病程发展中均发挥着重要作用。 　　此外，包括RANKL、TNF-α、FasL以及TRAIL在内的多个TNF家族蛋白因子都在成骨细胞的分化与凋亡过程中发挥着重要作用。TNF家族