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胎儿无瘢痕愈合中机械力作用研究进展 　　哺乳动物的皮肤创口愈合是一个精密而复杂的过程，多种信号通路和各类细胞间相互的交叉反应参与其中。早在20世纪50年代，Hess就发现胎儿的皮肤创口可快速愈合，随后的研究证明一定胎龄的哺乳动物在皮肤损伤后可发生无瘢痕愈合。这一发现很快受到人们的重视，近几十年来，已有大量研究对成体和胎儿创伤愈合的过程进行了比较。因此，对无瘢痕愈合机制更加全面地了解将有助于我们探索新的瘢痕治疗策略。对于成年哺乳动物，研究证明机械力可影响皮肤损伤后的瘢痕形成。胎儿皮肤本身独有的生理特性，在创伤愈合过程中，可与生物力学作用共同构成其特殊的微环境，影响瘢痕的形成。尽管如此，胎儿皮肤创面的生物力学作用却常常被忽略[1]。本文就近年来关于生物力学作用于瘢痕愈合的研究状况综述如下。 　　1 生物力学特性对瘢痕形成的影响 　　胎儿皮肤创面的张力越高，创伤愈合时越容易形成瘢痕。尽管Burrington等[2]的研究证明第三妊娠中期为胎儿创伤愈合模式向成年后模式转变的过渡阶段，且胎儿创口的无瘢痕愈合在此之前持续存在，但并非所有的第三妊娠中期前的胎儿皮肤损伤后都能完成无瘢痕愈合。Cass等[3]发现即使是胎龄较小的哺乳动物，切口较大时，也会有瘢痕的形成。胎龄相同时，切口越大，形成瘢痕的可能性越大。这说明胎儿无瘢痕愈合的能力同时受创口的大小和胎儿的胎龄影响。这种现象同样见于成年动物的皮肤创伤愈合，即机械力本身的力学特性影响瘢痕的形成。1983年，Wray等在临床研究中提出切口缝合的张力与其愈合后形成的瘢痕宽度密切相关。此后，Meyer[4]也发现胸骨切开术和关节周边创口常形成明显的瘢痕，这说明创伤后瘢痕的形成可因机械作用力的增大而加剧；Aarabi等[5]的研究也证明，小鼠皮肤创伤后的组织重构早期，创口表面构建的高张力环境可诱导瘢痕的纤维化。随着张力的提高，成纤维细胞的增殖被进一步激活，表现出增生性瘢痕的特点。总的来说，增生性瘢痕出现于受到多方向牵张力的区域，而延展性瘢痕则出现于仅受到轴性牵张力的区域。相反，机械作用力的降低也可明显降低病理性瘢痕的形成。Gurtner等[6]在大动物实验和1期临床研究中发现腹部切口的应力遮挡的作用可明显抑制瘢痕的形成，从而改善其外观。人类皮肤对机械作用力有着精确的敏感性和反应性，几乎皮肤中所有的组成细胞都可对机械作用力发生反应，从而也进一步说明了皮肤和皮肤创口与这些生理环境的相互作用[7]。 　　2 机械力参与胎儿特有的无瘢痕愈合过程 　　无瘢痕愈合过程中，胎儿皮肤表现出与成体不同的生理特性和反应特点，其主要差别包括炎性反应的差异，ECM基质的不同，成纤维细胞与生长因子的表达和反应差异，以及基因表达的不同等四个方面。这些特性与胎儿创面的生物力学作用密不可分，且共同构成了其特有的微环境，最终调节胎儿的皮肤创伤愈合。其主要的作用机制可能包括以下两个方面。 　　2.1 机械力与胎儿皮肤细胞成分的相互作用：成纤维细胞和角化细胞（皮肤中的主要细胞群）可对一系列的生物力学刺激，如压缩力，牵张力和剪切力等发生反应，进而影响创伤愈合的最终结果。与成体相比，胎儿皮肤中成纤维细胞的功能特性也不尽相同，其中包括胶原蛋白、透明质酸和其他细胞外基质成分的合成功能，细胞的增殖功能和向肌成纤维细胞分化的功能等[8]。胎儿成纤维细胞与机械力的相互作用或许是妊娠早期胎儿无瘢痕愈合的重要因素之一。 　　在1997年，Cass等[3]发现肌成纤维细胞的分布在有瘢痕和无瘢痕形成的创伤愈合中有明显差异。胎龄为70天的胎羊由于创口的尺寸不同，可分别形成有瘢痕与无瘢痕的愈合创口，由成纤维细胞分化而来的肌成纤维细胞最早在损伤后24h即可出现，第3～7天达到峰值。但在损伤后第14天时，无瘢痕愈合创口的肌成纤维细胞数量明显减少，而有瘢痕愈合创口中则仍大量存在。同样在成体动物中，肌成纤维细胞也在皮肤损伤后的几周内持续存在。这些现象或许可以解释如下，切口较大且有瘢痕形成的胚胎创口，剪切力与创面张力均增大。剪切力的增大可启动力传导作用，从而诱导局部促纤维化生长因子的产生，如：TGF-β1和 TGF-β2等，进一步促使创面内的成纤维细胞分化为肌成纤维细胞[9]。肌成纤维细胞作为一组特异性的亚群，通过α平滑肌肌动蛋白（αSMA-一种具有收缩性的细胞骨架蛋白）的表达获得收缩特性，进一步产生促纤维生长因子，并通过黏着斑激酶（FAK）等信号通路完成细胞的力传导作用[10]。此外，肌成纤维细胞形成的收缩力也可改变胶原纤维的排列，进一步促进了瘢痕的形成。随着成纤维细胞数量的逐渐减少，创面血管化的程度逐渐降低。在这一阶段，胶原蛋白变成熟，瘢痕组织也变得更加苍白，组织强度增高。当然，胶原蛋白的重构或许还受到一系列生长因子的影响，进而影响瘢痕的形成。而在无瘢痕