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铂类抗癌药物发展历程 　　摘 要 铂类抗癌药物是当今肿瘤化疗的基石。本文简要介绍已经上市的几个铂类抗癌药物的研发历史。 　　关键词 铂类药物 顺铂 卡铂 　　中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）23-0003-04 　　以顺铂为代表的铂类抗癌药物是当今恶性肿瘤化疗的基石，实际上也是肿瘤内科发展的基础之一。据统计，以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。本文回顾铂类抗癌药物的发展史，以加深对恶性肿瘤化疗现状的理解。 　　1 顺铂和卡铂 　　1965年美国密歇根州立大学的生物物理学教授Rosenberg和van Camp等在研究电场对大肠杆菌生长过程影响的实验中发现，VIIIb族过渡金属可以抑制细菌的分裂过程，使细菌形成长丝状，大概长达正常长度的300倍。经过仔细的甄别排除研究，他们发现是实验中使用的铂电极在实验通电状态下与酸性氯化物反应形成的（NH4）2PtCl6等化合物抑制了细菌的分裂。此外，VIIIb族过渡金属化合物中的CoCl2、NiCl2和PdCl2等可以导致细菌死亡，（NH4）2PtBr6、（NH4）2PtI6和RhCl3等也可以使细菌变长[1]。事实上，1844年Peyrone就已经合成了cis-PtCl2（NH3）2。当时他是一位年轻的化学家，潜心于医药化学的研究，而这种化合物被称为“Peyrone盐”。1969年Rosenberg报告顺铂具有潜在的抗癌（肉瘤180细胞和白血病L1210细胞）活性[2]，随后顺铂进入了美国国家癌症研究所（National Cancer Institute， NCI）的研究队列。1972年纽约的Sloan-Kettering纪念医院发现，顺铂对药物难治性肿瘤有良好的疗效[3]。然而，顺铂剂量为50～75 mg/m2治疗时的肾功能损害发生率达30%，其他毒性如听力下降、低镁血症和神经毒性等在长期用药患者中也很明显。肾小管毒性成为进一步研究顺铂的主要障碍，以至于在1974年不得不中止了顺铂的临床研究。1976年纽约Sloan-Kettering纪念医院的研究员Cvitkovic发现，通过氯化物液体水化可以使顺铂保持无活性的二氯化物状态，阻止加合反应所必须的水合反应，避免顺铂的肾毒性，从而使顺铂的临床研究得以继续进行[4]。值得一提的是，Cvitkovic后来成为研发奥沙利铂的领军人物。 　　在开展临床研究6年后，美国FDA主要根据印地安那大学的Einhorn等[5]的???究于1978年12月批准顺铂治疗睾丸癌，从此以后这种肿瘤患者的治愈率超过了90%。NCI和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司合作拓展了顺铂的应用范围，顺铂成为睾丸癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌以及三阴性乳腺癌和其他少见肿瘤的联合化疗的基石。顺铂上市后得到了广泛应用，但临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的严重的恶心和呕吐。这导致很多患者对化疗产生极度恐惧、甚至因此拒绝化疗，使顺铂的临床应用一度受到很大限制，直到可大大减轻顺铂引起的恶心和呕吐的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）受体亚型5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼出现。现已证实，5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）联用地塞米松的效果更好。昂丹司琼控制急性或延迟性顺铂诱发的呕吐多在第1个疗程内即可达到令人满意的效果，它的出现使顺铂在肿瘤化疗中的地位更为巩固。顺铂已被列入中国、美国和英国等许多国家的药典。我国于1973年研制成功顺铂，1976年投产。 　　由于应用时间较长，临床对顺铂的作用和毒、副反应比较了解，而且其对肿瘤的疗效比较稳定、价格相对低廉，故顺铂虽然有诸多毒、副作用，但在我国仍是抗肿瘤的一线治疗药物，临床用量较大。目前我国市场上的顺铂既有国产品、又有进口品，剂型主要为粉针剂和水针剂。为提高顺铂的疗效并降低其毒、副作用，国内、外还研究开发了顺铂的多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。 　　卡铂即1，1-环丁二羧酸二氨合铂（II），是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所和Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作研发的第二代铂类抗癌药物。卡铂的特点是：化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；除造血系统毒性外，其他毒、副作用低于顺铂；作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与顺铂交叉耐药、但与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，故同样可以与其他抗癌药物联合使用。卡铂最早于1986年在美国上市，我国于1990年研制成功。 　　多项临床研究表明，对顺铂治疗有效的肿瘤，改用卡铂同样有效[6]。由于非血液系统毒性低，卡铂在西方国家更易被患者接受。卡铂可作为非小细胞肺癌、卵