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选择性COX 【摘要】非甾体抗炎药（NSAIDs）可以抑制肿瘤的、发展，机制是抑制环氧化酶－2（X-2）的活性。X-2在多种肿瘤组织中均高表达，从而肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。然而，X-2抑制剂还着不依赖于X-2的抗癌作用。篇综述中，将会… 【摘要】 非甾体抗炎药（NSAIDs）可以抑制肿瘤的、发展，机制是抑制环氧化酶－2（X-2）的活性。X-2在多种肿瘤组织中均高表达，从而肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。然而，X-2抑制剂还着不依赖于X-2的抗癌作用。篇综述中，将会详细X-2抑制剂不依赖于X-2的分子靶点，并靶点是怎样抗癌作用的。 【关键词】 X-2抑制剂；抗癌 近年来，选择性环氧化酶-2（X-2）抑制剂的抗癌作用是备受关注的热点。自从塞来考昔于1998年，罗非考昔于1999年医药市场，超过3000项显示了这类药物的分子靶点和临床效益。然而，长期使用X-2抑制剂会患心血管疾病的危险，使得这类药物正面临严峻考验。伐地考昔等多种0X-2抑制剂被FDA勒令回收，主要在塞来考昔和罗非考昔上。大的体外试验显示塞来考昔和罗非考昔抑制肿瘤的浓度要比抑制X-2的活性所需要的浓度高，这说明还着不依赖于X-2的抗癌作用机制，而且在肿瘤的治疗中的作用。本文主要X-2抑制剂（主要是塞来考昔和罗非考昔）不依赖于X-2的抗癌作用机制。来说，X-2抑制剂的抗癌作用机制包括抑制细胞周期进程、诱导凋亡抑制血管新生和转移三。 1 抑制细胞周期进程 细胞周期各期之间的转变受多种细胞周期蛋白、周期蛋白依赖激酶DKs和细胞周期抑制蛋白的调控。塞来考昔能使多种肿瘤细胞G1 期阻滞，伴周期蛋白A、B、D 表达，细胞周期抑制蛋白p21和p27表达，DK失活。，在程度上是不依赖于X-2抑制剂的，塞来考昔抑制细胞增殖的浓度要高于抑制X-2活性所需要的浓度；加入PGE2 并抵消 该效应，抑制X-2的活性也模拟该效应。 罗非考昔抑制X-2的效价比塞来考昔高，却如一的产生类似的效应。 1.1 塞来考昔抑制蛋白激酶B（PKB/Akt）或其上游的磷酸肌醇依赖激酶1（PDK-1） 试管试验的结果表明PDK-1似乎是塞来考昔的直接靶点。塞来考昔其甲基结构，与ATP竞争PDK-1的ATP位点，从而抑制PDK-1［1］。有报导塞来考昔抑制PKB，然而到底是直接作用于PKB靶点如PDK-1的间接作用还不清楚。塞来考昔的类似物4-［5-(2，5-diethylphenyl)-3(triflurethyl)-1H-pyrazl-1-yl］benzene sulfnaide，抑制X-2的作用，也能抑制PKB、PDK-1活性［2］。，该作用很是不依赖于X-2的。 1.2 塞来考昔抑制多种DK－周期蛋白复合物 使磷酸化的成神经母细胞瘤，细胞周期被阻滞在G1期［4］。然而，人脐静脉内皮细胞，多种周期蛋白（如周期蛋白A、B1、D1、E）、周期蛋白依赖的抑制蛋白（p12、p27）和DKs（DK1、DK2、DK4、DK6）的表达并不受塞来考昔的，而塞来考昔也不DK2在苏氨酸－160的磷酸化。，关于塞来考昔对DK-周期蛋白复合物的抑制机制仍不清楚。 1.3 塞来考昔乳腺癌细胞中神经酰胺的 神经酰胺和神经鞘脂类细胞中的信号分子，调节多种细胞进程，包括细胞增殖、衰老、凋亡和细胞周期。神经酰胺能激活信号级联放大中的多种酶，包括蛋白激酶（jun激酶，Ras激酶抑制蛋白，蛋白激酶的多种亚型）和蛋白磷酸酶（蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A）。，塞来考昔对神经酰胺浓度的在塞来考昔诱导的生长抑制中的作用［4］。 1.4 塞来考昔抑制鸟氨酸脱氢酶的活性 该酶把L-鸟氨酸转换到plyaine putresine。多胺升高能细胞增殖，凋亡，使肿瘤侵袭和转移的基因表达。在结肠癌器官中鸟氨酸脱氢酶的活性比的结肠上皮组织高10～15 倍［5］。，塞来考昔抑制鸟氨酸脱氢酶活性与其诱导G1期阻滞。 1.5 罗非考昔对细胞周期的调节作用争议性 罗非考昔对人脐静脉内皮细胞的细胞增殖，但周期蛋白D1的表达，周期抑制蛋白p21和p33的表达，人胰腺癌细胞生长停滞DNA损伤诱导基因GADD34和GADD45的表达［6］。此外，罗非考昔上不抑制PKB的活性［2，7］。 2 诱导凋亡 许多表明塞来考昔诱导凋亡在多种肿瘤细胞系中抗癌作用［7］。塞来考昔使肿瘤细胞中抗凋亡蛋白Bl－2、Bl－xL、l－1和存活素表达下调，而凋亡前体蛋白Bad表达［8，12］，线粒体释放细胞色素、Apaf－1和aspases3、8、9活化。塞来考昔还能使人非小细胞肺癌细胞死亡受体DR5表达，激活失荣细胞的FAS-FADD死亡途径。然而，并非在所细胞试验中都能观测到同样的结果。例如，人子宫颈癌细胞系Hela和aS