药物化学讲义2011（5第十三章合成抗菌药及抗病毒药）课件.pptVIP

第十三章 合成抗菌药及抗病毒药 导读：上一章“抗生素”主要是生物合成与半合成的抗菌药-有专门的历史名称—“抗生素”，本章讲的是全化学合成的抗菌药，虽和抗生素一样具有抗菌作用，但不能叫抗生素，只能叫抗菌药。 抗菌药：是一类抑制或杀灭病原微生物的药物，包括抗生素类药物、磺胺类药物及抗菌增效剂、喹诺酮类药物、抗结核病药、抗真菌药。 第一节 磺胺类药物和抗菌增效剂 （一）发展历史 磺胺：即对氨基苯磺酰胺。1908年即合成成功。它本身即是抗菌基团。开创了化学治疗的新纪元。到1946年已合成了5500多种磺胺类化合物，其中应用于临床的有20多种。1944年由于抗生素的发现，而转入低潮。目前大多数磺胺药已被淘汰，只有少数用于临床。 （二）基本结构和通性 1、基本结构： 对氨基苯磺酰胺的衍生物。 3、磺酰胺基的主要化学性质 （1）铜盐沉淀反应，试剂是钠盐的水溶液和硫酸铜试液作用，生成不同颜色的铜盐沉淀。 （三）作用机制 人和哺乳动物可从食物中得到二氢叶酸，而微生物不能，只能体内合成，合成时需要利用对氨基甲酸（PABA），对氨基苯磺酰胺的分子大小和电荷分布与PABA极为相似，与PABA竞争细菌合成叶酸的二氢叶酸合成酶，使得微生物不能合成二氢叶酸。此外与磺胺药合用的抗菌增效剂---甲氧苄啶（TMP）又能抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，使得细菌的代谢受到双重抑制。 （四）构效关系 （1）对氨基苯环酰胺是起效的必需基团，苯环上的2个取代基处于邻位或间位时，无抑菌作用(即必须在对位)。 （2）芳伯氨基或潜在的芳伯氨基是必须基团，以其他基团取代时活性降低或消失。 （五）代表药物 磺胺药口服后主要在小肠吸收，代谢主要在肝脏。 1、 磺胺嘧啶： 抑菌作用好，血中有效浓度高，易通过血脑屏障，治疗流脑的首选药。主要用于治疗尿路感染、外伤及软组织感染等。 （六）抗菌增效剂 1、定义：与抗菌药合同后，能增加抗菌药疗效的药物（类同抗生素章讲的“棒酸+阿莫西林”）。 2、特点：一般一种增效剂只能对某类特定的药增效。 3、代表药物：甲氧苄啶，又叫磺胺增效剂，简称TMP，在空气中易氧化，在光及重金属催化下，氧化速度加快，本品应避光、密封保存。它本身对G+和G-菌也有抑制作用。 4、合用实例：TMP+磺胺嘧啶，治疗尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、脑膜炎和败血症等。此外TMP还能增强四环素、庆大霉素等多种抗生素的抗菌作用。 第二节 喹诺酮类抗菌药 （一）发展历史 1960年代发展起来，到目前已经历了四代（头孢菌素也有四代，注意区别）。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等特点。 第一代：1962-69，代表药物萘啶酸，对G-菌有效，易产生耐 药，体内作用时间短，不良反应大，现已少用。 第二代：1970-77，代表药物吡哌酸，结构中引进对DNA回旋酶有亲和作用的哌嗪基，除对G-菌有效外还对G+菌、铜绿假单胞菌有效，体内较稳定，不良反应少，药物以原形从尿中排除。临床上用于泌尿道感染、肠道感染和耳鼻喉感染。 第三代：1978-96，代表药物诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星等。结构中引进-F元素，抗菌谱进一步扩大到G+,G-,支原体、衣原体和分枝杆菌。活性增强，毒性降低，一些可与头孢菌素媲美且人工合成容易，除脑组织和脑脊液外均能很好分布在各种组织和体液中。临床应用从呼吸道感染、皮肤感染扩大到骨关节感染、腹腔感染、胃肠道感染、伤寒、败血症和淋病等。 第四代：1997-Now,代表药物加替沙星，莫西沙星、帕珠沙星等。第四代喹诺酮类药物特征与前三代相比，在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，既保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增强了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用。该类药提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效；与前三代比较，其药动学性质更趋良好，临床适用范围更广 。 （二）作用机理 通过抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV而起效的，旋转酶对细菌的复制、转录和修复起到决定性作用，拓扑异构酶IV在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物使细菌处于一种超螺旋状态，阻止了细菌的复制。 （三）构效关系 3-位羧基和4-位羰基是必须基团，被其他基团取代时活性消失。但3-位羧基与4-位羰基能与Fe3+, Al3+, Ca3+形成络合反应， 注意配伍禁忌。 （四）主要副作用与配伍禁忌 1、喹诺酮类药可能引发软骨、肌腱不适。喹诺酮类药不宜用于骨骼系统尚未发育完全的16岁以下的人群。 2、光毒性： 喹诺酮类药吸收后使紫外