病理生理学8细胞增殖分化凋亡异常与疾病3【PPT】.pptVIP

1. Concept, Classification, Construction of Caspases ■ 概念 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase 1-14)。 细胞凋亡异常 ?细胞凋亡的信号传导（Caspases依赖的pathway） ■ Caspase信号通路分类 上游（Caspase-8 , -9, -10） 下游（Caspase -2, -3,-6,-7）（共同通路） ▲ Caspase （Ced-3亚家族） 死亡受体通路 线粒体途径 大小亚基结合（二聚体） caspase活化（四聚体） ■ 结构特点 Pro-caspase： NH2末端结构域、 20KD亚基、 10KD亚基 剪切 2．死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway） ■死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 ■通路（pathway） 细胞凋亡异常 FSAL FADD Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡 生长因子、信号、Fas抗体 FAS FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。 DED DED DD caspase-10 细胞凋亡异常 c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Apaf-1活化 Cyt.c 3．线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathway） Ca2+ NO 缺血 缺氧 活性氧 MPT开放 Cyt.c + Pro-caspase-9 Caspase-9 ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c CARD apoptosome 细胞凋亡异常 AIF caspase-independent apoptosis Pro-Caspase-3 凋亡 Caspase-3 Pro-caspase-2 caspase-2 Pro-caspase-6 Caspase-6 Pro-caspase-7 caspase-7 Pro-caspase-9 ICAD （抑制性 CAD） CAD（ caspase活化DNA酶） CDA进入细胞核内降解DNA 细胞凋亡 剪切细胞内结构蛋白 caspase-9 4．Activation of caspase-3（共同通路）(Effector caspase) Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡异常 ?细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosis ） 1．氧化损伤（Oxidation damage ） 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大 分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【Mechanism】 激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内 切酶,启动细胞凋亡。 各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。 2．钙超载（Calcium overload ） 3．线粒体损伤（ Mitochondria damage ） 细胞凋亡异常 TNF-α、抗CD3抗体、TCDD等 胞浆[Ca2+] ↑ ■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； ■激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成； ■激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； ■在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。 钙超载引起凋亡机制 细胞凋亡 细胞凋亡异常 * * 细胞增殖和凋亡异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease 裸鼠的结肠癌病理模型复制 胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态） 瘤细胞为什么会发生？ Abnormal Apoptosis and Diseases Abnormal Proliferation and Diseases 《细胞增殖异常与疾病》 Abnormal Cell Proliferat