抗癫痫药和抗惊厥药教学.ppt

抗癫痫药和抗惊厥药 第一节? 抗癫痫药 癫痫是一种CNS的慢性疾患，表现为突然发作的短暂的运动、感觉或精神异常。其发病率在0.5%以上（约占总人口的3~6‰）。发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异常高频放电，可伴有异常的脑电图。癫痫患者不仅身心受到伤害，而且严重影响学习、工作甚至日常生活。根据临床表现，癫痫一般可分为局限性发作和全身性发作两种类型，而局限性发作和全身性发作又可分为若干种亚型（见表-1）。 表-1 癫痫发作类型、临床表现及治疗药物 目前对于癫痫的治疗仍以药物治疗为主，目的在于减少或防止发作，但不能有效地预防和治愈。不同类型的癫痫必须选用不同的药物。但无论哪种类型的癫痫，应用药物治疗时都必须注意要坚持长期服用，有的甚至需要终生用药。如治疗得当，可使50%的患者发作得到完全控制，25%的患者症状得到明显改善。 关于癫痫的发病机制，目前尚不清楚。多数患者的脑组织中存在局部病灶，病灶内神经元异常放电并向周围正常脑组织扩散，导致更加广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。因此，应用药物抗癫痫可从两个方面着手：一方面可通过抑制病灶神经元的异常放电而终止癫痫的发作；另一方面可通过抑制病灶内神经元的放电向周围组织的扩散而阻止癫痫的发作。目前临床常用的药物大多是通过后一种方式而发挥作用的。 抗癫痫药(antiepileptic drugs)发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现了苯妥英钠。此两种药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近二十余年来，又合成了许多疗效好、不良反应小、抗癫痫谱广的药物，化学结构不同，且临床应用也不同。虽然已有多种治疗癫痫的药物，但人们仍在寻求疗效更好、副作用更少的药物，其成功与否依赖于进一步阐明癫痫发生及发展的细胞和分子机制，为研制理想药物提供理论依据。 苯妥英钠(Sodium phenytoin) 苯妥英钠又名大仑丁（dilantin）,为二苯乙内酰脲的钠盐。 【药理作用与机制】? 1．抗癫痫 特点：①对大发作的疗效好→为大发作的首选药； ②对单纯性局限性发作和精神运动性发作亦有效； ③对小发作无效 作用机制：不清。推测它是通过稳定细胞膜，防止病灶放电向周围组织中扩散而实现的。 苯妥英钠的药理作用基础是对细胞膜的稳定作用。这种作用除与其抗癫痫作用有关外，也是其治疗三叉神经痛等多种疼痛和抗心律失常的药理作用基础。膜稳定作用机制概括如下： （1）.阻断电压依赖性钠通道? 电生理和放射性配体-受体结合实验证实，苯妥英钠对于Na+ 通道具有选择性阻断作用。苯妥英钠主要与失活态的Na+通道结合，阻止Na+内流，这是其抗惊厥作用的主要机制。 （2）.阻断电压依赖性钙通道? 治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻断L型和N型-Ca2+ 通道，对哺乳动物丘脑神经元的T-Ca2+通道无阻断作用。 （3）.对钙调素激酶系统的影响? Ca2+的多种第二信使作用均是通过Ca2+-受体蛋白-钙调素（calmodulin）及其耦联的激酶系统介导的。苯妥英钠能明显抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能。通过抑制突触前膜的磷酸化过程，导致Ca2+ 依赖性释放过程减弱，减少了谷氨酸等兴奋性神经递质的释放；通过对突触后膜磷酸化的抑制，减弱递质-受体结合后引起的去极化反应，加之对Ca2+通道的阻断作用，产生细胞膜稳定作用。 （4）.对强直后增强（PTP）的影响? PTP代表着突触后功能的扩大，它是在反复突触前刺激的基础上再给予强直刺激形成的，是神经通路中的一种正常生理过程，对神经元兴奋性具有调节作用，在癫痫发作中具有重要作用。治疗浓度的苯妥英钠能够选择性地阻断PTP的形成。 2．抗外周神经痛 苯妥英钠对三叉神经痛、舌咽神经痛和坐骨神经痛均有一定的镇痛作用，临床上可用于这些疾病的治疗。 机制：不清。可能是通过稳定细胞膜→使痛觉的传导受阻。 3．抗心律失常（见相关章节） 【体内过程】? 苯妥英钠呈强碱性（pH10.4） ，刺激性强，不易作肌内注射，口服吸收不规则，连续服药每日0.3~0.6g，须经6~10天才达到有效的稳态血浆浓度（10μg ~20 μg/ml）。在血中约有85%~90%与血浆蛋白结合。主要由肝药酶代谢为羟基苯妥英，然后 与葡萄糖醛酸结合经肾排出。消除速度与血药浓度有关，血药浓度低于10μg/ml时，消除方式属一级动力学，血浆t1/2约20小时，血药浓度增高时，则按零级动力学方式消除，t1/2亦随之延长。本药血浆浓度的个体差异较大，故临床应注意剂量个体化，这与治疗效果密切相关，苯妥英钠血药