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急性胰腺炎的基础研究 重庆医科大学附属第一医院 陶小红 WHERE AND HOW DOES THE ACUTE PANCREATITIS BEGIN ? Michael Steer Chief in Department of surgery New England Medical Center Tufts University School of Medicine Boston, MA 02111 INTRODUCTION 急性胰腺炎是一常见疾病，最常见病因为胆道疾病（如胆道结石），其它病因包括酒精、胰管梗、药物。迄今为止，本病的发病机制、病理生理尚不完全清楚。由于该病早期诊断上的困难，疾病的发生过程中，很难获取组织标本，也极大的阻碍了本病的研究。因此，本病的研究往往局限于动物模型。 本文综述了近期的我们实验室和其它实验室的一些进展 where does acute pancreatitis begin? 胆源性疾病是临床急性胰腺炎最常见的病因。一般认为胆道下段梗阻（结石、狭窄、蛔虫等）阻塞共同通道诱发胰腺炎。多年来一直争论的一个问题是胰腺炎的初始发生部位在什么位置。 Kloeppel (1986)通过临床标本组化和超微结构分析认为初始部位是在胰腺小叶管周胰腺周围。Foulis（1980）通过临床标本分析认为初始部位在胰腺小管周围腺体组织，这是由于胰腺小管压力增高、破裂，胰液漏出引起胰腺实质的炎症。而我们实验室Dr.Steer（1992）认为初始部位在胰腺腺泡细胞内酶原的激活引起。 美洲负鼠（American opossum）胰胆管解剖结构和人类极为相似，胆总管末端与胰管汇合后再进入十二指肠。结扎共同开口后，其组织学、临床过程与人的胆源性胰腺炎极为相似。因此模拟人胆源性胰腺炎常用此opossum model。在结扎共同开口的胆总管后，不同时间杀死负鼠，取出胰腺检查，发现3小时后，腺泡内腔肿胀，有散在腺泡细胞坏死；6小时、12小时坏死面积增大，并伴脂肪坏死，胰腺出血，但无胰腺小管和小叶（peilobular or peiductal）损伤，24小时后伴有明显的炎症反应。从以上试验中，我们认为，胰腺炎的初始部位在胰腺腺泡内。 HOW DOES PANCREATITIS BIGIN? 雨蛙素法（secretagogue-induced model）在该领域研究中是理想的实验模型。雨蛙素为胆囊收缩素类似的一类十肽物质，该模型的发病机理是雨蛙肽刺激胰腺导致胰液过度分泌和胰液内胰蛋白酶活性增加。该模型为非致死性,容易控制病程,主要用于急性胰腺炎的早期发病机理的研究。不足是雨蛙肽价格昂贵,要多次给药。 雨蛙肽致急性胰腺炎动物模型的优点是： (1)??? 不需手术，对机体内环境影响较小，无人为的感染机会； (2)??? 所致的AEP在形态、生化、时间进程上与人类的AEP相似； (3)??? 产生AEP迅速,给药后数小时产生AEP; (4)??? 给药方式多样，包括静脉输注、皮下注射、腹腔注射、肌肉注射； (5)??? 快速、重复性好、实验方便。 (6)??? 该方法的另一大特点是可作为体外实验进行研究，因此易于控制。 喂饲法因是无创伤性，这种重症胰腺炎也常用于研究胰腺炎的病理生理。往往甚至有时再加其它模型。 在该领域研究中，我们常将其分为三类： 1．??? 并使腺泡细胞受损和坏死。 2．??? 胰腺腺泡酶原激活致炎症因子的产生和激活。 3. 抗炎症因子的产生。 腺泡细胞受损 在胰腺炎时，胰酶在胰腺腺泡内的转运和分泌改变。 迄今为止，在未发生胰腺炎的早期阶段，出现了这种胰酶分泌障碍以及溶酶体和酶原颗粒的共聚现象（co-localization），这种共聚现象发生于以上四种动物模型，但在雨蛙素模型中，似乎Golgi复合体缺乏这种将二者分开的功能使其共聚化，而在喂饲法中，好像又是细胞浆中，溶酶体和酶原颗粒融合形成的共聚化。 其分子机理仍不清楚，这也是我在美国做的课题之一，但多种尝试都失败了。我们现在只知道病理信号（如雨蛙素）通过膜受体，使细胞内钙释放，然后激活了PI3-Kinase。Gorelick 研究组发现酶原激活与cAMP增高有关。 致炎症因子的产生和激活 在胰腺炎发病机制中，除了腺泡内胰蛋白酶原激活外，另一特点就是炎症反应，这种炎症可以是胰腺实质的，重症胰腺炎时，则是全身性的、大器官的炎症损伤。急性胰腺炎炎症反应研究比较多，我们实验室在这方面也做了大量研究。 在实验性胰腺炎早期，就有致炎症因子的激活。如雨蛙素刺激后很快就有炎症因子激活，开始我们还设想其激活可能与共聚化有关，但后来发现其激活与共聚化是平行同时发生的。MAPK、NF-kB和AP-1是一种转录因子，存在与细胞浆内，当其激活后，则进入