基于转化毒理学中药肝损害客观辨识与早期诊断.docVIP

基于转化毒理学中药肝损害客观辨识与早期诊断 　　[摘要] 近年来来源于中药的药源性肝损害已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实性命题。早期、客观辨识药源性肝损害的致病源头，及时调整药物方案和针对性干预治疗，是减少或避免药害发生的重要前提和关键步骤。然而，目前临床判断肝损害药源主要是通过排除法，依赖患者提供的用药史和医生经验判断，缺少客观可靠的指标。由于中药多为复方用药以及临床上广泛存在中西药联合用药的情况，中药肝损害的诊断确认尤其困难，加之普遍存在“非西即中”的诊断思想，影响中药肝损害客观辩识。该文从转化毒理学的理念切入，提出构建基于转化毒理学的中药肝损害客观辨识与早期诊断研究模式和方法，以临床标本为主要研究对象，通过“临床-实验室-临床”的研究路径，采用代谢组学等组学方法筛选发现中药肝损害的相关生物标志物和特征入血成分，结合临床生化、肝穿病理指标和临床验证试验确定诊断标志物，在此基础上整合建立以诊断标志物库为核心，包含文献数据库、病历数据库、临床标本库的中药肝损害综合数据库，使临床中药肝损害药源诊断从排除法的主观模式向指标支撑的客观模式转变，以期提高中药临床合理用药能力和水平，促进中药产业健康可持续发展。 　　[关键词] 中药；肝毒性；转化毒理学；生物标志物；诊断 　　[收稿日期] 2013-08-06 　　[基金项目] 国家自然科学基金项目30973947）；国家公益性行业科研专项（201207002） 　　[通信作者] *肖小河，研究员，博士生导师，主要从事临床中药学与合理用药研究，Tel：（010Fax： （010E-mail： pharmacy302@126.com 　　[作者简介] 王伽伯，助理研究员，主要从事中药药性与毒性研究，Tel/Fax： （010E-mail： wjb0128@126.com 　　当前，药源性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）已成为临床较常见的、易产生严重后果的药源性疾病。在我国，因使用中药而产生的急慢性肝损害的临床报道呈逐年上升趋势，一些传统并不认为是毒剧药的中药如何首乌等甚至有中毒致死的报道[1]。根据笔者的统计，从2000年到2010年，与中药有关的肝损害事件的年文献报道量激增5倍。笔者对解放军302医院病例统计发现，由中药导致的肝损害占临床所有肝损害病例的24.6%，此外尚有47.5%的肝损害病例与中药和西药联用有关，也就是说与中药相关的肝损害病例占到约3/4。中药肝毒性问题已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实性命题。同时，持续高发的中药肝损害事件，对中药安全低毒的传统认知构成巨大挑战，为中医药的进一步普及应用蒙上了一层阴影。 　　早期、客观辨识DILI的致病源头，及时调整药物方案和针对性干预治疗，是减少或避免药害发生的重要前提和关键步骤。然而，由于中药成分组成的复杂性，以及当前临床上广泛存在中西药联合用药的情况，使得中药肝损害的诊断确认和深入研究变得极其复杂；当前普遍存在的“非西即中”诊断思想又使很多中药蒙受“不白之冤”。 　　转化毒理学（translational toxicology）[2]衍生自转化医学，是近年来国际医学领域出现的新概念，旨在将生物医学基础研究的最新成果快速有效地转化为临床医学技术，即从实验室到临床、再从临床到实验室的连续过程，以实现基础研究与临床研究的桥接与沟通，提高药物毒理学研究成果在药物安全性评价、临床诊疗实践中的转化应用效能。 　　由此，本文提出中药DILI转化毒理学研究思路和模式，即主要以临床标本为研究对象，通过“临床-实验室-临床”的研究路径，探讨开展基于生物组学等现代分析技术的中药DILI早期诊断研究的可行性，以期为丰富和发展中药肝损害的研究模式和手段提供一些启示。 　　1 DILI诊断研究现状及存在问题 　　药源性肝损害（DILI）的诊断一直是困扰临床医生和检验人员的难题，目前尚无特异性诊断标志物，其诊断模式仍主要依靠“排除法”。其中，1993年提出建立的RUCAM （Roussel Uclaf causality assessment method）评分法[3]是影响较大且广泛使用的DILI诊断方法和标准之一。然而，RUCAM评分法的准确性和特异性较低，且由于多年来标准改进不大，很多重要的干扰性因素如戊肝病毒感染等未纳入该诊断标准，严重影响了该方法的诊断准确率。2010年美国药物肝损害网络研究组（US DILI network investigators）发表在Hepatology杂志上的研究表明，不同临床医生采用RUCAM评分诊断的一致率仅有19%（48/250）[4]。