六君子汤合左金丸治疗小鼠急性放射性十二指肠炎疗效及机制研究.docVIP

六君子汤合左金丸治疗小鼠急性放射性十二指肠炎疗效及机制研究 　　[摘要]目的：评估六君子汤合左金丸治疗小鼠急性放射性十二指肠炎的疗效，与临床常规抑酸联合黏膜保护制剂对比，探讨其产生疗效的机制。 　　方法：根据文献研究，参考放射性肠炎模型建模标准结合十二指肠特征，首创小鼠放射性十二指肠损伤模型。将模型小鼠随机分为对照组（n=26）、中药干预组（n=16）、西药干预组（每只法莫替丁悬液0.5 mL+铝镁加混悬液0.3 mL灌胃，每日1次，n=16）。标准给药后通过小鼠一般情况、体重、健康评分变化、病理学、炎性因子表达等客观指标评价疗效。 　　结果：选取12 Gy成功建立小鼠放射性十二指肠炎模型。对照组小鼠出现体重下降，厌食、少饮、稀便，偶有黏液血便，精神差，皮毛不光整、少动、弓背等表现。药物干预组小鼠一般情况较单纯照射组好转。中、西药干预组脾、肠系膜淋巴结组织IL-6，IL-1β，TNF-α的表达与对照组相较有下降趋势，外周血中三者浓度变化亦有所体现，中药组在降低炎性因子方面优势显著。镜下观察可见中、西药干预组较单纯照射组黏膜有所修复，改良Chiu氏法评分中西药组间差异有统计学意义（P[1-2]。国内外文献[3-8]可见肠黏膜对射线极度敏感，腹盆腔肿瘤放疗剂量大于40 Gy常会引起不同程度腹泻、胃部不适等急性黏膜炎临床症状。近年来肝癌、胃癌、胰腺癌等上腹肿瘤高发，其中胰腺癌恶性程度高、生存及生活质量差。蔡晶等[9-11]采用伽马刀立体定向放射治疗胰腺癌总有效率（CR+PR）88.4%，Ⅱ～Ⅳ期1，2年总生存率分别为56.5%，23.1%，已超过外科手术效果，但十二指肠由于其特殊解剖结构，与胃酸密切接触，本就容易损伤，加之活动度较小，距离照射野较近，肝、胰等周边脏器肿瘤放射治疗时局部受量难以避免，且其耐受剂量与胰腺癌根治剂量十分接近（45～65 Gy/60～70 Gy）。作者前期研究及相关文献报道均表明胰腺癌在接受规范化γ-SBRT早期出现胃肠道反应高达70%，急性胃十二指肠黏膜糜烂及溃疡达7%，表现为腹痛、腹胀、呕血、便血。晚期反应为胃溃疡、十二指肠溃疡和消化道梗阻，发生率分别为17%，9%。西医保守治疗主要使用抑酸、保护黏膜制剂，方法简单，多年来疗效无明显提高。且研究多针对直肠、乙状结肠及空回肠放射性损伤，较少关注胃、十二指肠放射毒性的防治，查阅近10年文献，仅范丽华等[12]报道使用中药复方（麦冬、南沙参等）与西药（胃复安、氢氧化铝凝胶）形成对照，观察其治疗放射性胃炎疗效，见中药能明显减少补液量、暂停放疗例数。可见中药独特疗效在放射性损伤领域发挥了不可替代的作用。放射性十二指肠炎损伤重，愈合慢，生活质量差，严重者危及生命，部分患者因疼痛、恐惧中断、放弃放疗，可见积极降低胃、十二指肠放射性损伤，将使患者按计划完成放疗，在提高肿瘤局控率的同时改善患者生活质量，具有十分重要的临床意义。另有文献报道六君子汤在胃及十二指肠炎中有良好疗效，结合中医辨证及当前十二指肠放射性损伤研究少见报道、理论研究缺如的实际情况，六君子汤合左金丸治疗放射性十二指肠炎或许有效。本研究模拟体部伽马刀治疗胰腺癌等肠周肿瘤急性放射性十二指肠损伤建立动物模型（60Co-ARE模型），六君子汤合左金丸对损伤进行干预，与抑酸、黏膜保护剂传统方案对照，通过对应指标评估疗效，并探讨其可能机制。 　　1材料和方法 　　1.1动物及用药健康SPF级Balb/c小鼠151只，6～8周龄，18～20 g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，实验动物合格证号SLXK（京）2009-0007，于解放军军事医学科学院SPF级实验动物中心饲养，实验室条件：温度（21±2） ℃，相对湿度60%，自由饮水，标准小鼠饲料喂养。六君子汤合左金丸加减方（鼠用：党参10 g，炒白术10 g，茯苓10 g，陈皮12 g，姜半夏6 g，制甘草6 g，黄连9 g，吴茱萸3 g，砂仁6 g，木香6 g，乌贼骨10 g，蒲公英15 g）；西药（法莫替丁胶囊、铝镁加混悬液），各药物均经空军总医院药房副主任医师生药鉴定并提供。 　　1.2照射条件军事医学科学院放射与辐射医学研究所60Co照射室照射小鼠，腹部照射防护套件及配套模具由军事医学科学院放射与辐射医学研究所馈赠。照射上界为胸骨剑突下，照射下界为耻骨联合。照射面积约2 cm×2 cm，其余部位均由模具完整屏蔽，60Co照射源照射距离4 m，照射剂量率在134.62～137.31 cGy?min-1。4.5 Gy照射3 min；6.0 Gy照射4 min 5 s；9 Gy照射6 min 16 s；12 Gy照射8 min 27 s；13.5 Gy照射9 min 38 s；15 Gy照射10 min 44 s；不同次照射时间相差≤10 s。 　　1