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PTGS2基因单核苷酸多态性与肿瘤关联研究进展 　　摘要：前列素内环氧化物合成酶2（prostaglandin endoperoxide synthase2 PTGS2）在人类许多良性癌前病变和恶性肿瘤中均有高表达，能促进肿瘤血管生成，上皮细胞去分化，增强肿瘤细胞侵袭转移潜能、抑制细胞凋亡等生物过程。而全基因组关联研究发现单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism SNP）对临床多种疾病包括肿瘤的易感性和预后有重要意义。本文对单核苷酸多态性与食管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌等的关系进行综述。 　　关键词：PTGS2基因；单核苷酸多态性；预后 　　PTGS2基因是一种诱导性即刻反应基因，在正常生理状态下，大多数组织细胞不表达，但在炎症或肿瘤等病理反应发生过程中，受某些细胞因子、生长因子、炎性介质、促癌因子、缺氧、激素等刺激因素作用，其表达迅速上调，而PTGS2主要产物前列腺素具有抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、抑制免疫监视、促进血管生成等多种生物学活性。说明PTGS2在肿瘤的发生、发展过程中发挥着关键作用[1]。 在DNA序列的同一位点上，不同个体间存在的一个碱基的差异称为单核苷酸多态（SNP），在人群中这种变异的发生频率至少大于1%，是第三代多态性遗传标记。在人类遗传基因的各种差异，有90%都可归因于SNP所引起的基因变异。大多数SNPs对个体的表现型是无影响的.但是有的SNPs位于基因启动子中，导致基因转录活性的增强或减低，使该基因蛋白的表达量增加或减少，进一步影响其生物学活性.从而改变对特定环境或病因的反应敏感性。肿瘤已证实是多基因和某些环境因子累加作用所致，这些基因的SNP相互协同或拮抗可能是造成疾病 　　易感性及预后不同的重要原因之一。因此，对肿瘤相关调节通路的候选基因进行SNP的关联研究，无疑是肿瘤的诊断及治疗研究取得突破的希望所在。近年来的研究发现，PTGS2基因SNPs与肿瘤发生、发展密切相关，现本文对PTGS2启动子区的两个常见SNPs-765GC、-1195GA单核苷酸多态性与肿瘤相关性研究进展综述如下： 　　1.PTGS2基因单核苷酸多态性 　　PTGS2的表达与催化作用如何导致肿瘤形成的确切机制尚不十分清楚。目前已证实，PTGS2表达的调控主要在转录水??上，而在PTGS2启动子区存在多种增强子和转录调控元件，如：TATA box、CAAT /C/EBP结合位点、NF-КB/NF-IL-6结合位点、AP-2、SP 1、CRE等，调控PTGS2的表达。Szczeklik等[2]研究发现，PTGS2启动子区-765GC多态性处于转录因子SP1结合位点，GC突变破坏了SP1结合位点而形成了另一个转录因子E2F的结合位点，使PGs的生物合成增加。但是Papafili等[3]却研究发现-765GC多态性位于SP1结合位点，存在-765C等位基因变异的质粒在细胞转录中可能通过破坏SP1结合位点使PTGS2基因表达下降30%。而PTGS2基因启动子区另一个多态性位点-1195GA的功能性研究显示该位点多态性产生了一个新的c-Myb结合位点并且可以使PTGS2基因在HeLa细胞中的表达明显增强。这些研究表明PTGS2基因遗传多态性可能导致基因功能或其转录活性的改变，从而使得不同个体PTGS2表达水平及其对疾病的易感性及预后不同。 　　2. PTGS2基因单核苷酸多态性与肿瘤的关系 　　2.1 PTGS2基因单核苷酸多态性与肺癌 　　Bi Nan等[4] 对中国人群不可切除的局限进展期非小细胞肺癌患者与PTGS2基因多态性关系进行研究中，发现PTGS2基因-1195GA+GG基因型较AA基因型中位生存时间（20.2个月 VS 15.7个月，HR=0.58， 95%CI： 0.39-0.86；P=0.006）和无进展生存时间（11.9个月 VS 9.5个月，HR=0.66， 95%CI： 0.45-0.97；P=0.034）都明显延长；且在COX多因素风险模型分析中，-1195 GA基因多态性经过临床病理校正后可作为一个与总生存相关的独立因素，而-765GC未发现与肺癌预后有显著影响。 　　与此相反，Liu 等[5]研究发现-1195GA单核苷酸多态性对台湾与丹麦人群的肺癌患病风险均无显著相关性。 　　2.3 PTGS2基因单核苷酸多态性与胃癌 　　一项PTGS2基因多态性与胃癌易感性关联的meta分析结果显示：携带-765C、-1195A等位基因可增加胃癌患病风险（OR=1.71，95%CI：1.01-2.90，P=0.05；OR：1.58，95%CI：1.05-2.38，P=0.03）。Zhang Xuemei等[6] 在以中国人群为研究对象的病理-对照结果发现