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SIRT1连接热量限制与长寿桥梁 　　【摘要】 沉默信息调节因子2（silent information regulator 2，Sir2）相关酶类（sirtuins，SIRTs）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的蛋白去乙酰化酶，通过去乙酰化而关闭某些基因调控功能。哺乳动物SIRTs家族包含7个成员，分别以SIRT1-7命名之。SIRT1是其重要成员，研究最多。适当的热量限制（Calorie Restriction，CR）诱导的低代谢可延长生物体寿命，然而其具体机制却还知之甚少。越来越多的证据表明，SIRT1在CR诱导的代谢途径中起重要作用，是连接CR与长寿的桥梁。 　　【关键词】 沉默信息调节因子2相关酶l；热量限制；寿命 　　doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.08.601 文章编号：1004-7484（2013）-08-4604-02 　　1935年，McCay等人发现，给予大鼠少于随意摄取的食物量可延长大鼠寿命，从而提出了CR的概念[1]。至今，已有的研究证明CR可使鼠类、酵母菌、线虫、果蝇寿命延长[2-5]。 　　CR降低高血糖、高血脂和高血压等心血管疾病的危险因素，对于预防代谢相关性疾病、延缓衰老具有肯定的作用；但其深层次的机理是否如此简单呢？大量研究表明[6-7]，CR对于衰老的延缓作用需要沉默信息调节因子2（silent information regulator2，Sir2）或其在哺乳动物的同源基因SIRT1的参与；对于哺乳动物而言，SIRT1是连接CR与长寿的桥梁。 　　1 SIRT1概述 　　Sir2最先于1986年Jasper Rine和Ira Herskowitz在芽殖酵母细胞中发现，参与基因沉默、DNA修复，与物质、能量代谢和衰老等关系密切。SIRTs是Sir2相关酶类，是一种高度保守的蛋白质，从细菌到人类广泛分布（少数原核生物也有分布）。SIRT1目前研究最多，SIRT1的活性可被尼克酰胺（NIC）、sirtinol、cambinol、splitomicin及间苯三酚类、吲哚类、苏拉明类和腺苷类等抑制，而被白黎芦醇（RE）、槲皮素、imidazoquinoxaline、pyrroloquinoxaline scaffolds、SRT等激活。 　　蛋白功能的表达，主要是通过其生物化学结构上的特异性修饰（如乙酰化/去乙酰化、磷酸化/去磷酸化）来实现的。参与去乙酰化的除了经典的Ⅰ类和Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶（HDAC），还有特殊的Ⅲ类HDAC（即SIRTs）。Ⅰ、Ⅱ类HDAC的共同点是其活性可被制毛癣素A抑制，SIRTs对制毛癣素A不敏感，其活性依赖于NAD+，可被??碱抑制。SIRT1通过对组蛋白/非组蛋白的去乙酰化作用，调节细胞的增殖、分化、衰老、凋亡和代谢。在NAD+存在的情况下，SIRT1使组蛋白去乙酰基，生成去乙酰化组蛋白，氧代乙酰基ADP核糖基（O-acetyl-ADP-ribose）和NIC。SIRT1也使其他非组蛋白如叉头蛋白转录因子FOXO家族（FOXOs）、肿瘤抑制因子（p53）、生肌决定因子（MyoD）、过氧化体增生物激活型受体γ共活物1（PGC-1）等脱乙酰基，调节细胞的分化、代谢、衰老及凋亡。 　　2 SIRT1是连接CR与长寿的桥梁 　　2.1 CR使SIRT1表达上调 20世纪80年代，美国麻省理工学院Lenny Guarente等用酵母菌进行衰老研究，他们发现酵母菌中的Sir2基因有重要的抗衰老作用，不仅如此，Sir2还能被CR激活，从而介导CR的抗衰老作用。在肝脏中，CR或禁食能增加Sirt1蛋白表达，而高脂饮食的作用则相反。已有的众多研究证明，CR可使实验动物许多代谢性组织器官中的SIRT1表达上调，如肝脏，肌肉和大脑[8]。另外，SIRT1的激活剂RE可部分表现出与CR相同的效果[9]，这也从另一方面提示了CR有类似于RE的激活SIRT1的作用。 　　2.2 CR诱导的长寿需SIRT1参与 要证明SIRT1在CR通路的必要性，技术上简单可行，只需在同样CR条件的基础上，设计SIRT1正常组和SIRT1缺失组，两组进行比较即可。这方面已有研究证实：CR能明显的提高小鼠活动能力，但在SIRTI表达不足的小鼠其活动能力没有变化，只具有一些由饮食引起的一些代谢性改变[3]。SIRT1对于CR条件下保持动物的觅食活性具有重要的意义。 　　再者，CR小鼠的血糖和三酸甘油脂显着下降，而在SIRT1缺陷的CR鼠（SIRTI+/-）中，这种改变并不明显。SIRT1可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素，敲除胰岛β细胞系SIRT1可减弱其分泌胰岛素的能力[10]。 　　SIRT1还可以稳定肝糖的平衡[11]。在禁食条件下，肝细胞