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P―糖蛋白与类风湿关节炎多药耐药关系研究进展 　　【摘 要】 文章复习了有关P?糖蛋白与类风湿关节炎多药耐药的研究文献，从风湿关节炎多药耐药现象，P?糖蛋白的发现及结构、P?糖蛋白的耐药机制，以及P?糖蛋白与类风湿关节炎多药耐药的关系进行了分析和综述。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；P?糖蛋白；抗风湿药；耐药性；文献综述 　　类风湿关节炎 （rheumatoid arthritis，RA ）是一种慢性进行性自身免疫性疾病，因医疗费用和关节致残丧失劳动能力给社会造成的经济负担，影响到全球0.5 %～1 %的人口[1]。目前治疗RA的主要药物是改善病情抗风湿药（disease?modifying antirheumatic drugs，DMARDs），但治疗过程中多药耐药（multiple drug resistance，MDR）的产生严重影响了治疗的效果[2]，并逐渐引起了人们的重视[3，4]。经典的多药耐药，其耐药途径由P?糖蛋白（P?glycoprotein，P?gP）介导，已经被研究证实与肿瘤耐药密切相关，但在RA的治疗中却刚刚被认识。因此，明确P?gP在RA患者多药耐药中的作用，有助于对多药耐药的机制及对抗措施进行深入研究，提高RA的前瞻性预测和个体化治疗，在RA的研究领域中具有重要的现实意义。本文对P?gP在RA多药耐药的机制及相关研究进展进行综述。 　　1 RA多药耐药现象 　　RA的基础治疗药物如甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）既是DMARDs药物也是抗肿瘤药，与肿瘤的研究类似，在RA的治疗过程中，部分患者服用MTX6个月左右会出现对药物敏感性降低的现象，进入平台期，即MTX药物抵抗，导致疗效不佳。除了MTX，其他的DMARDs药物（包括金制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、氯喹和羟氯喹）在治疗过程中也存在耐药现象，Galindo等[5]对2296例RA患者从1985?1994年进行了10年的随访研究，有半数患者发病2年内开始治疗，发现，16个月时50 %的DMARDS被中断，4.5年后75 %的患者未能继续使用DMARDS治疗，6年后仅20 %持续DMARDS治疗，中断治疗的原因主要为治疗效果不佳。Morgan C[2]等研究也提示RA患者中确有一部分出现了多药耐药，这也是RA患者疗效差的重要原因。另外，荷兰的一项研究报告显示RA患者用MTX治疗失败后，采用常规的DMARDs治疗也无效，部分患者存在原发耐药的情况[6]。但RA患者耐药更多可能是由于DMARDs使用后的继发耐药[7，8]。 　　2 P?糖蛋白的发现及结构 　　P?gP是1976年Ling等在研究耐药的中国仓鼠卵巢细胞（CHO）对秋水仙碱和其他作用于膜的药物的交叉耐药性时发现的。P?gP由位于人7q21.1的多药耐药基因mdr1（multidrug resistance 1）所编码，分子量为170 kD。该基因表达的蛋白是属于ATP结合盒（ATP?binding cassette，ABC）家族的转运因子，是一种跨膜糖蛋白，由1280个氨基酸组成，是一广谱的药物外排泵，它有2个同源结构，每部分含1个ATP结合位点和1个疏水性结构区，结构区内含6个疏水跨膜结构。正常情况下，mdrl基因编码产物在肝、胆管上皮、胰管、大小肠的柱状上皮，肾脏近曲小管、肾上腺、造血干细胞、外周淋巴细胞均有高表达。它是细胞的一种自我保护机制，且与某些细胞的分泌功能有关。其生理功能推测为解毒、排泄代谢产物、转运甾体激素等[9]。 　　3 P?gP的耐药机制 　　自从1976年Juliano发现P?gP后，经大量研究证实P?gP高表达为MDR的主要机制[10]。P?gP是一个ATP依赖性药物外排泵，能通过它的两个核苷酸结合位点水解ATP获得能量主动地将疏水亲脂性药物转运至细胞外，使细胞内的药物浓度始终维持在较低水平，还可使细胞内药物再分布，致药物集聚于药物作用无关的细胞器如溶酶体内，减少作用靶点部位的药物浓度，从而导致耐药[11，12]。当药物被P?gP识别并结合后，引起1个ATP结合区活化，水解ATP，P?gP构象改变，以释放底物到膜外侧部分或者是细胞外空间，随后，第2个ATP水解，P?gP恢复到原来的状态，这样P?gP在药物的结合和释放过程中可以循环利用。P?糖蛋白对药物的特异性很小，能够运输多种结构不同的底物，因此MDR细胞能对许多结构和作用机制不同的药物产生耐药。此外，Sun J 等[13]还发现P?gP对药物相互作用有显著影响，甚至食物和药物赋型剂也影响P?gP 介导的MDR的药物分布和疗效。近年研究表明，P?gP除了具有药物外排功能外，还能特异地抑制半胱氨酸天冬氨酸酶（caspase）依赖的肿瘤细胞凋亡，延迟凋亡级联反应[14]，并能保护耐药细胞