药物对免疫系统的毒作用.pptVIP

第10章药物对免疫系统的毒性作用杨斌 2012.03.28 概 述 免疫系统在体内通过一系列精密、平衡、复杂的多细胞机制来区分自我及非我，产生相应的免疫应答，维持机体稳态环境，保护机体免于患上疾病，尤其是感染性疾病。 第1节 免疫系统的组成及其功能 免疫系统的组成及其功能 第2节 药源性免疫介导疾病及其发生机制 药源性免疫介导疾病按发生机制的不同，主要分为3类： 1、免疫抑制（immunosuppression） 2、超敏反应（hypersensitivity） 3、自身免疫（autoimmunity） （一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下。 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生 3、药物引起免疫抑制的可能机制 （1）干扰免疫细胞在胸腺和骨髓的发育； （2）干扰对抗原的处理和提呈； （3）干扰T细胞功能； （4）干扰B细胞功能； （5）干扰细胞的增殖； （6）干扰神经内分泌系统的调节功能。 4、常见的药物 （1）糖皮质激素：地塞米松、泼尼松等 （2)烷化剂：环磷酰胺、苯丁酸氦芥等。 (3)抗代谢药：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤 (4）钙神经氨基酶抑制剂：环孢素 （5)其他：齐多夫定 （二）超敏反应 分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型 共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应 表4－1 各型超敏反应的生物学特点 （三）自身免疫 自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷 典型疾病：药源性狼疮综合征 药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同 相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征 不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。 第3节 检测免疫毒性的临床试验（clinical tests detecting immunotoxicity） 评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析 四、实验动物检测免疫毒性的试验 目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。 第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价； 第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验 表10-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容 免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：表4-3 表10-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体 * * 稳态 免疫抑制 免疫增强 可以导致对疾病的易感性增强 可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫） 无作用 图10-2 免疫调节的可能结果 图10-3 Ⅰ型超敏反应示意图 图10-4 Ⅱ型超敏反应示意图 图10-5 Ⅲ型超敏反应示意图 图10-6 Ⅳ型超敏反应示意图 接触性皮炎；抑制排斥反应 使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎 TH1 TD 迟发型 Ⅳ 红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎 血清疾病综合征 IgM IgG TH2 免疫复合物型 Ⅲ 溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症 药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症 IgM IgG TH2 细胞毒型 Ⅱ 胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克 使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症 IgE TH2 速发型 Ⅰ 作用部位和表现 常见实例 相关Ig 反应性T细胞 作用 类别 类型 系统性红斑狼疮 血和脾中T细胞和B细胞群定量 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应 宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力 第二层 血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数 体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝 淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 －淋巴细胞的反应性 非特异性免疫，测定NK细胞活性 第一层 检测指标 试验层次