高支链氨基酸血症加重心肌缺血再灌注损伤及其分解代谢研究-study on hyperlinked amino acids increasing myocardial ischemia-reperfusion injury and its catabolism.docx

HBSSHanks balanced salt solutionHanks 平衡盐溶液HDHigh fat diet高脂饮食HIF-1αHypoxia inducible factor -1α低氧诱导因子-1α IPGTTIntraperitoneal glucose tolerance test糖耐量实验 LVEFLeft ventricular ejection fraction左心室射血分数MI/R Myocardial ischemia/reperfusion 心肌缺血/再灌注损伤 MAPK Mitogen-activated protein kinase 丝裂原激活蛋白激酶 ND Normal chow diet 正常饮食P-AMPKP-BCKDPhosphorylated adenosine monophos- phate-activated protein kinasePhosphorylated branched-chain alpha keto acid dehydrogenase磷酸化的磷酸腺苷激活的蛋白激酶 磷酸化的支链 α 酮酸 脱氢酶PBSPhosphate buffered saline磷酸盐缓冲生理盐水PGC-1ααsubunit of peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1过氧化物酶体增殖活化受体 γ 辅助活化因 子 1αPP2CmMitochondrial phosphatase 2C线粒体蛋白磷酸酶 2CPPARγPeroxisome proliferator-activated receptor-γ过氧化物酶体增殖物激活受体PMSFPhenylmethanesulfonyl fluoride苯甲基磺酰氟PVDFPolyvinylidene fluoride聚偏二氟乙烯ROSReactive Oxygen Species活性氧簇WTWild type野生型XOXanthine oxidase黄嘌呤氧化酶XDXanthine dehydrogenase黄嘌呤脱氢酶STZStreptozotocin链脲佐菌素SODSuperoxide dismutase超氧化物歧化酶TTCTriphenyl tetrazolium chloride三苯四唑氯盐TNF-αTumor necrosis factor-α肿瘤坏死因子-α高支链氨基酸血症加重心肌缺血/再灌注损伤及其分解代谢研究博士研究生：廉 坤导师：陶 凌教授 第四军医大学西京医院心血管内科，西安，710032资助基金项目：国家自然科学基金杰出青年项目；国家自然科学基金面上项目研究背景中文摘要在过去的 30 年里全球糖尿病患者数量增加超过 2 倍，这使糖尿病成为所有国家面临的具有挑战性的重大公众健康问题之一。国际糖尿病联盟最新统计数据显示， “ 2013 年全球糖尿病患病人数为 3.82 亿；预计到 2035 年，全球 糖尿病患者将达 到 5.92 亿 ， 糖 耐 量 异 常 患 者 为 4.71 亿 。 此 外 ， 2013 年 全 球 共 有 510 万人死于 糖尿病相关疾病（占总死亡人数的 8.39 % ），糖尿病全球医疗费用达 5480 亿美元 （占全球医疗 支出的 11 % ） ”。我国糖尿病患病人数居全球首位。 2013 年我国糖 尿病患者人数为 1.14 亿；到 2035 年，中国的糖尿病患病人数将达到 1.43 亿 。故 而，采取有效的措施防治糖尿病及其并发症意义重大。“糖尿病是冠心病的重要危险因素”。每年死亡的糖尿病患者中， 大约 2/3 是由 于心血管并发症所致；糖尿病患者发生心肌梗死的风险增加 3 倍。 基础研究也证实，糖尿病动物心肌易损性增加[1]。然而，高糖“毒性”并不能完全解释这一现象。系列 临床试验发现，强化降糖对于降低高危患者心血管事件的发生并无益处[2, 3]。据此， “ 治疗 2 型 糖 尿 病 的 理 念 已 经 从 单 纯 降 糖 向 控 制 可 导 致 心 血 管 疾 病 的 多 重 危 险 因 素转变”。2 型糖尿病患者不仅糖脂代谢异常，蛋白质代谢也存在问题。然而，作为能量物质之一的蛋白质，尤其是支链氨基酸（branched chain amino acids，BCAA）在心 肌损伤中的作用却知之甚少。临床数据显示，糖尿病患者血浆中 BCAA 含量显著增 加[4]， BCAA 参与肥胖症患者胰岛素抵抗发生发展[5]。该结果提示我们，BCAA 可 能在疾病的发生发展中扮演重要的角色，绝非是伴随现象。BCAA 致使 2 型