氟哌啶醇系列衍生物的合成 生物活性及构效关系的研究-study on synthetic biological activity and structure-activity relationship of haloperidol derivatives.docxVIP

汕头大汕头大学医学院硕士学位论文 PAGE PAGE VIResults：X3, X4, X5, X9, X10, demonstrate superior dilation activities on isolatedthoracic aorta strips. Inhibition(%)： 53.87%,48.52%,56.56%,49.57%,54.82%.Conclusion：N-substituted benzyl haloperidol chlorides and their hydrides displayed superior dilatation activities .目 录中文摘要????????????????????????????????Ⅰ英文摘要????????????????????????????????Ⅲ目录??????????????????????????????????Ⅴ前言??????????????????????????????????1附图一?????????????????????????????????3第一部分 氟哌啶醇系列衍生物的合成 材料与方法?????????????????????????????5结果????????????????????????????????12讨论????????????????????????????????14第二部分 氟哌啶醇系列衍生物对 KCl 所致鼠胸主动脉螺旋条收缩的影响 材料与方法?????????????????????????????16结果 ????????????????????????????????19讨论 ????????????????????????????????28结论??????????????????????????????????30参考文献????????????????????????????????32附录 综述??????????????????????????????????36致谢 PAGE PAGE 10前 言氟哌啶醇(Haloperidol Hal)是经典的丁酰苯类抗精神病药物，应用于抗精 神分裂症及躁狂症[1]。1993 年以来，石刚刚等对 Hal 作了一系列研究：发现 Hal 可以非竞争性的拮抗苯环利定(phencyclideine PCP)、阿片受体激动剂和 氯化钾(KCl)等诱导的猪冠状动脉螺旋条的收缩作用[2-4]；具有增加离体豚鼠 心脏冠脉流量的作用[5]；具有阻断 PCP 所致大鼠急性心肌缺血性心电图改变 的作用[6]。进一步临床观察发现， Hal 可使变异性心绞痛患者症状明显减轻， 心电图的缺血性改变得以显著改善[7]，但是伴发的严重的锥体外系不良反应 妨碍了进一步的观察。为了避免中枢的不良反应，而又保持良好的外周心血 管活性，石刚刚教授和郑锦鸿教授对其结构进行改造，以氟哌啶醇为先导化 合物，合成了一系列氟哌啶醇季铵盐衍生物。所有氟哌啶醇季铵盐衍生物均 未见任何锥体外系副作用，同时显示有扩张冠状动脉的活性。作用机理研究 表明：氟哌啶醇季铵盐衍生物具有良好的抑制钙通道的作用，通过阻断细胞 外钙离子内流，降低细胞内钙离子浓度从而引起血管扩张。以 F2，F3 为代表 的系列衍生物化学结构新颖，均不同于已知的经典的各类型钙通道拮抗剂。 同时药理结果也显示：所合成的季铵盐类化合物均无锥体外系不良反应。其 中 F2 (碘化 N-正丁基氟哌啶醇碘化物)表现出良好的心血管作用：在离体实 验中能剂量依赖性地拮抗脑垂体后叶素所致离体豚鼠冠脉流量减少的作用 [11]，可以拮抗 KCl 诱导的猪冠脉螺旋条的收缩[12]；在整体条件下能对抗脑 垂体后叶素所致大鼠心电图的缺血改变[13]，对大鼠及家兔心肌缺血再灌注损 伤有明显的保护作用，并呈量效关系[14-16]；同时，膜片钳全细胞记录表明它 们具有阻断心肌细胞膜上 L-型钙通道的作用[19]。利用激光共聚焦显微镜技 术可观察到，F2 明显降低胸主动脉平滑肌细胞内钙的荧光强度，减少细胞外钙内流[17]。由于 F2 结构不同于目前已知的钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers CCBs)和其它扩血管药物，已获得国家发明专利授权[20-21]。这对进 一步研制具有全新结构的钙通道拮抗剂，既有理论意义，又有实用价值。一 方面可对氟哌啶醇季铵盐衍生物类进行作用机制的研究；同时进行此类化合 物构效关系研究，为钙通道阻滞剂的研制开辟新的途径。F3 与 F2 结构相似，均为氟哌啶醇季铵盐衍生物。前期的研究发现，F3 较 F2 具有更高的扩血管活性，而且 F3 在结构上具有更好的可改造性。本文 继续选择以 F3