药物转运体和代谢酶联合突变对那格列奈药效学影响.docVIP

药物转运体和代谢酶联合突变对那格列奈药效学影响 　　【摘 要】 目的： 研究药物转运体SLO1B1 521TC和药物代谢酶CYP3A4*18的联合突变对口服降糖药那格列奈药效学的影响。方法 ：对21名健康志愿者（6位SLCO1B1 521TT/CYP3A4基因型，7位SLCO1B1 521TT / CYP3A4*18基因型，3位SLCO1B1 521TC/CC/CYP3A4基因型，5位SLCO1B1 521TC/ CYP3A4*18基因型）单次口服120mg那格列奈，分别在给药前和给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8h采血，用自动生化分析仪进行血糖浓度分析。结果：单一的SLO1B1 521TC多态和CYP3A4*18多态对于那格列奈的降血糖效果与野生型对照组没有统计学差异。联合突变组在最大血糖升高值，0-4h和0-8h的血糖浓度平均变化值与野生型组不存在显著差异，但是在最大血糖降低值与野生型对照组和SLO1B1 521TC突变组存在显著差异（P=0.034 P= 0.041）。 结论：在健康受试者， SLO1B1和CYP3A4联合突变对那格列奈降血糖效果产生显著影响；但是???2型糖尿病病人中，有关影响需要进一步的研究。 　　【关键词】 那格列奈 SLO1B1 CYP3A4，多态性 血糖浓度 　　【中图分类号】 R917 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-8801（2014）03-0308-02 　　那格列奈是一种新型的快速胰岛素促泌剂[1]，在肝脏可被CYP3A4和CYP2D6.所代谢，但其中CYP3A4的作用较突出[2]。研究表明，CYP3A4具有遗传多态性，CYP3A4*18是一种新的突变单倍型，文献报道CYP3A4*18基因型者口服那格列奈后，药物清除率等药动学参数较之于野生型个体显著降低；但在一项药效学研究中发现，服用那格列奈后，虽然CYP3A4*18个体AUC等药动学指标与野生型存在差异，但血中葡萄糖，胰高血糖素，胰岛素水平在CYP3A4不同基因型之间却没有显著差异[3]。有机阴离子转运体1B1（OATP1B1， 也称 OATP-C、OATP2），是摄入型转运体中的一大类，可吸收和转运多种内源性物质和药物进入肝细胞进而代谢和清除之，OATP1B1拥有非常广泛的底物，包括降糖药和降脂药[4]； 该基因具有高度多态性，其中SLCO1B1 521TC，也就是 *5， *15 或 *17单倍型，有研究发现此突变引起那格列奈的血浆浓度显著升高，这个结果揭示OATP1B1介导的主动转运可能在肝脏对那格列奈的摄取中发挥重要作用。 　　那格列奈最为显著的效应是降低餐后血糖，SLCO1B1是转运药物进入肝细胞的主要载体而CYP3A4是那格列奈的主要代谢酶，药动学的差异在一定程度上既与这个转运系统的多态性表达有关也与药物代谢酶的多态性有关[5]，前已述 SLCO1B1 和 CYP3A4多态性都可以影响那格列奈的药动学参数，但是SLCO1B1 521TC以及SLCO1B1 521TC与CYP3A4*18的联合突变对那格列奈的疗效是否产生影响国内目前尚无系统的相关研究。我们的研究旨在查明SLCO1B1 521TC ，CYP3A4*18突变以及二者的联合突变对那格列奈的引起的血糖降低在不同基因型个体是否存在差异。 　　1 方法 　　1.1 实验对象 　　我们对322名健康志愿者进行了SLCO1B1 521TC ，CYP3A4*18突变基因型的筛查，所有受试者无心、肝、肾、消化道、代谢异常、神经系统疾病等病史，无药物过敏史，经生化和实验室检查未发现异常且在参与临床试验前均签署了知情同意书，告知实验前两周及实验期间不能服用其它任何药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡等饮料。最终21人入选进入临床药效学研究。基因组DNA提取采用标准酚-氯仿法，SLCO1B1 521TC ，CYP3A4*18多态性的基因分型采用ARMS-PCR和PCR-RFLP（聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性）方法。SLCO1B1 521TT/CYP3A46人， SLCO1B1 521TT/ CYP3A4*18 7人， SLCO1B1 521TC/CC/CYP3A4 （521TC， 521CC）3人， SLCO1B1 521TC/CYP3A4*18 5人。空腹12小时后，单次给与120mg那格列奈，100ml温水送服，15分钟后，所有受试者统一给标准餐，10分钟后进餐完毕，告知静坐3小时45分钟，之后再给标准餐；分别在给药即刻、0.25、0.75、 1、 1.5、 2、3、 4、 6、 8小时抽取5 mL血样，用自动生化分析仪（东京日立公司7170S）进行血糖浓度分析。 　　1.2 药效学分析 　　那格列奈的药效学以血糖