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计算机辅助药物设计在天然产物多靶点药物研发中应用 　　[摘要] 多靶点药物能同时调节多靶点、调节疾病网络的多个环节，在获得较高疗效的同时可降低单靶点引起的毒副作用，是治疗复杂性疾病的理想药物，因此已成为药物研发的主要方向。而天然产物凭借其结构的多样性，较高的多靶点活性和较小的毒副作用等优势，是多靶点药物开发的重要来源。计算机辅助药物设计（computer-aided drug design， CADD） 是常用的多靶点药物研发方法，其主要包括虚拟筛选和药效团设计。该文对其进行了系统梳理，探讨了各方法用于天然产物多靶点药物研发的前景与优势。 　　[关键词] 多靶点；计算机辅助药物设计；天然产物；药效团；分子对接；虚拟筛选；片段搜索；中药 　　[收稿日期] 2013-11-25 　　[基金项目] 国家自然科学基金项目；教育部大学生创新训练项目（201310026069）；国家“重大新药创制”科技重大专项（2011ZX09401-028） 　　[通信作者] 张燕玲，副研究员，研究方向为中药药物设计与优化，Tel：（010E-mail：collean_zhang@163.com 　　网络药理学和系统生物学研究表明，复杂疾病的发生往往与多个靶点有关[1-2]。多靶点药物能同时调节各靶点，调节疾病网络的多个环节，从而达到最佳的治疗效果。因此，多靶点药物的发现与设计已经成为新药研发的重要研究方向，其主要研究热点包括癌症、糖尿病、感染性疾病以及心脑血管疾病等复杂性疾病。多靶点药物按照组成成分和作用方式可分为3类[3]，第一类是“多药-多靶点”药物，其本质是药物的联合治疗，如蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂联合使用治疗艾滋病的鸡尾酒疗法[4]；第二类是“多组分-多靶点”药物，此类药物所含的组分中，包括有作用于单靶点的化合物和作用于多靶点的化合物，基于此类药物的研究思路也是现代中药的主要研究思路之一[5]；第三类是“单成分-多靶点”药物，此类药物是严格意义上的多靶点药物，其具有对多靶点、低亲和力的特性。 　　2005年拜耳公司的索拉菲尼是第一个FDA批准上市的多靶点药物，此后多靶点药物的研发进入了一个高速发展的时期。然而，多靶点药物往往存在不良反应未知、药物作用于多个靶点的有效浓度不相同等问题[6]。近年来研究表明，天然产物具有结构的多样性、较高的活性和更低的毒副作用，且其治疗作用一般都是通过多靶点治疗的途径而实现的[7]，因此天然产物是获得多靶点药物的重要途径之一[8]，也是多靶点药物研究的热点方向[9-10]。 　　计算机辅助药物设计 （computer-aided drug design， CADD） 是常用的开发多靶点药物的方法，其主要又包括虚拟筛选与药效团设计2个方法[11-12]。本文将对基于CADD的“单成分-多靶点”药物的发现与设计方法进行系统梳理，总结各方法的适用性，为基于天然产物的多靶点药物研发提供技术指导与帮助。 　　1 虚拟筛选 　　虚拟筛选是基于小分子数据库开展的活性化合物筛选，主要包括分子对接、药效团筛选和片段搜索等方法，其能系统快速地研究药物的杂范性[13]，是发现药物多靶点作用的最有效的方法[14-15]。虚拟筛选的基本研究思路见图1，首先应建立相关研究靶点的CADD模型，包括药效团模型、分子对接模型或QSAR模型等，通过模型对所建立的化合物库或所要研究的单个化合物进行虚拟筛选，获得对应的命中化合物组或命中靶点，多个命中化合物组中的共同命中化合物或能同时命中多个靶点的化合物即为候选的多靶点药物。虚拟筛选能快速高效地从天然产物中挖掘先导化合物，从而大大加快药物早期研发的速度和准确度[16-17]。 　　1.1 基于分子对接的药物筛选 　　分子对接是将配体分子放置于受体分子的活性位点，寻找其合理的取向和构象，而使配体和受体结合达到化学互补和空间互补的最佳匹配状态。分子对接又包括正向对接与反向对接2种形式。其中，正向对接是利用大量的小分子化合物与受体蛋白的三维结构进行对接，筛选出可作用于此靶点的活性化合物，若某一化合物能同时与多个受体匹配，则此化合物即为候选多靶点药物；而反向对接是指将某一特定化合物与多个受体蛋白相结合，从而发现药物的可能作用靶点，此方法是发现药物分子作用靶点的直接方法。 　　冠心病是由动脉粥样硬化等多种因素引起的复杂性循环系统疾病，其常见药用靶点包括过氧化物酶体增生物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ， PPAR-γ）、血管紧张素I转化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（hydroxymethylglutaryl coenzyme A