地西泮治疗疾病作用机理及近十年临床报道不良反应.docVIP

地西泮治疗疾病作用机理及近十年临床报道不良反应 　　[摘 要]通过对查阅的文献的分析、归纳、整理，全面总结苯并二氮杂卓类药物地西泮治疗疾病的作用机理。在分析文献数据、病例的基础上，总结近十年临床报导的地西泮的不良反应，包括一般不良反应和特殊不良反应。 　　[关键词]地西泮 作用机制 不良反应 GABA 　　中图分类号：S174+.6 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）40-0355-01 　　前 言 　　地西泮（diazepam， DZP）是最常用的苯二氮卓类镇静催药，白色晶体，易溶于氯仿、丙酮，在乙醇中溶解，不溶于水。主要作用于大脑及边缘系统，与中枢苯二氮卓受体结合，通过增强γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid， GABA）的抑制作用而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠。部分药理作用与外周型苯二氮卓受体（peripheral benzodiazepine receptor， PBR）相关。DZP口服吸收良好，约1h达血药峰浓度，血浆蛋白结合率高达99%。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官，随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织。治疗量DZP还具有抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。近年来，对于DZP其他方面作用的研究也越来越多。本文就DZP的作用机制以及不良反应进行简要综述。如图1 　　一、 作用机制 　　1.对中枢神经系统的作用 　　DZP具有镇静、安神作用，静脉注射后迅速进入脑神经而出现中枢神经轻度抑制作用。DZP影响健康志愿者的情感处理过程，非镇静剂量DZP（单剂量5 mg）不能有效改变情绪、机敏、反应时间、面部表情识别或持久注意力，而能调节对隐蔽情感的注意警惕性并降低人体对惊恐的反应性，由于这两种反应性是与抗焦虑行为相一致的，所以DZP在临床用于抗焦虑治疗可能是通过此种机制发挥作用的。 　　在抗癫痫方面，DZP的作用显著。脑缺血时，能量丧失及兴奋性氨基酸释放，引起Ca2+超载、自由基生成增多等一系列生化和电生理学的各种级联反应，造成神经元损伤。DZP加强GABA与GABA受体的作用，促进Cl-内流，形成超极化，对抗兴奋性氨基酸引起的去极化，降低去极化的幅度，影响电压依赖性Ca2+通道开启，另外，DZP还有保护ATP和线粒体，减少能量消耗，预注DZP还可减少兴奋性氨基酸释放。 　　2.对循环系统的作用 　　2.1对血液动力学的影响 　　与吗啡-NO相比，DZP-NO引起的微循环变化更小，用于冠状动脉疾病患者诱导麻醉更有价值。很多情况下，为了维持更好的血液动力学稳定性而采用静脉给药。静脉给药所用剂量不引起主动脉压的下降，但可降低肾脏血流量并增加肾血管阻力。 　　2.2 对心脏的作用 　　2.2.1 对心肌收缩性的影响 　　研究发现DZP对不同种属动物的心肌收缩性的影响不一，可产正性肌力作用、负性肌力作用或不产生作用。DZP可能是通过儿茶酚胺类药物激动β-肾上腺素受体及组胺激动H2受体，促进腺苷酸环化酶活化，进而提高环磷酸腺苷（cAMP）的水平而发挥作用。另有研究表明，DZP还通过抑制磷酸二酯酶4（ PDE4）的活性，提高cAMP水平，从而增强正性肌力作用。DZP通过降低L型钙通道和内向整流钾通道电流，依赖性抑制离体心肌收缩。此外，还可能与增加心肌肌丝的钙敏感性有关，与中枢型或外周型苯二氮卓受体无关。 　　2.2.2对心律失常的影响 　　DZP能缩短窦性心动周期和改善房室结传导，具有拟交感活性或β-肾上腺素能作用。这可能与DZP的剂量有关，有报道低剂量DZP（0.2mg/kg）预处理后再用布罗卡因可增加恶性心律失常的发生率。只有在假设低剂量DZP可以激动β-肾上腺素受体致心律失常，高剂量DZP可以拮抗β-肾上腺素受体抗心律失常情况下，才能解释上面的研究结果，因此还需要进一步探讨。 　　2.2.3对心肌磷脂的作用 　　研究发现，DZP可影响脂类和碳水化合物的代谢，使磷酸卵磷脂及心磷脂的含量明显增加。外周型苯二氮卓受体位于线粒体外膜上，在心脏中也有分布，DZP可能通过作用于外周型苯二氮卓受体而引起心磷脂含量的变化。 　　2.3对血管的作用 　　2.3.1对血管张力的影响 　　DZP可对血管产生直接的舒张作用。可能是人体用药为避免毒性作用产生，使用的剂量小，导致肱动脉中DZP的浓度太低而不能有效的抑制腺苷转运。 　　2.3.2抗动脉硬化作用 　　DZP能抑制人血浆中的卵磷脂胆固醇酰基转移酶的作用从而发挥抗动脉硬化的作用。 　　3.抗炎抗肿瘤作用 　　同时给予DZP和Ro524864能抑制HIV-1对敏感小胶质细胞的趋化作用，干扰病毒的生活周期，减轻病灶的炎症反应。推测DZP可能通过作用于PBR，引起小胶质细胞胞内钙离子浓度迅速增加，而降低其对HIV-1趋化作用的敏感性