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多成分药物肠吸收代谢数学算法设计与分析 　　[摘要] 生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）中的渗透性评价主要指向肠吸收问题，相对于单一成分药物，在中药生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica，CMMBCS）构建中，多成分环境下的某单一成分吸收代谢受到多成分体系的影响而更为复杂，亟需适当的数学模型进行描述。作者团队在借鉴已有单成分肠吸收代谢数学算法的基础上，设计了多成分药物肠吸收代谢数学算法，提出参数P影响（多成分环境下某一单成分的吸收代谢相对于其单成分环境下的吸收代谢相对变化率）来反映多成分体系对其中某一单成分的吸收代谢影响，突出了多成分环境下药物肠吸收代谢的特点，为中药生物药剂学分类系统的构建奠定基础。 　　[关键词] 中药生物药剂学分类系统;多成分药物;数学算法;肠吸收代谢;渗透系数 　　[收稿日期] 2014-07-18 　　[基金项目] 国家自然科学基金项目 　　[通信作者] *王耘，教授，博士生导师，主要从事系统生物学与组合药物设计研究，Tel：（010E-mail： wangyun@bucm.edu.cn 　　[作者简介] 董玲，副研究员，硕士生导师，主要从事新剂型给药系统研究，Tel：（010E-mail：dongling@bucm.edu.cn 　　药物的渗透性评价是生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）的分类依据之一。但BCS主要针对单一化学成分药物，其应用存在局限性，并且，在单一成分药物的毒副作用和抗药性问题[1]的现实下，亟需将研究扩展到多成分药物领域。中药生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica， CMMBCS）正是应对多成分药物研究的解决方案，针对渗透性评价提出符合多成分特点的设计。作为多成分药物代表的中药，在口服给药的情况下，肠道为大多数药物吸收代谢的主要部位[2]，渗透性研究则主要指向肠吸收问题，同时因多成分影响，吸收并发代谢问题更为凸显。所以本研究定位于根据多成分药物特点设计对应的肠吸收代谢综合数学算法，更便于多成分属性的中药进行渗透性研究。 　　关于药物肠道吸收代谢数学算法，前辈学者已经提出诸多理论，并建立了多种模型，初步揭示了药物肠吸收代谢过程，解释了肠吸收代谢过程中药物成分量的变化，提出了很多标志性参数。但是这些理论和模型主要建立在单成分药物实验的基础上，对于中药这一多成分体系而言，其肠吸收代谢相对于单成分化药要复杂的多，要考虑的具体影响因素也难以一一阐明[3]。目前多成分药物肠吸收代谢研究正处于初步发展阶段，并未见有关多成分肠吸收代谢算法系统的理论和分析。本研究针对多成分之间相互影响肠吸收代谢而开展其计算方法探索性研究以供交流探讨。 　　1 多成分药物吸收代谢特点 　　1.1 相对于单成分药物而言，多成分药物的吸收有3个特点 第一，肠吸收过程中，多成分间存在吸收抑制或促进作用。多成分药物在口服用药时，可能存在共用转运蛋白的竞争。转运蛋白被诱导或抑制从而引起吸收增加或者减少等现象。例如癸酸钠可促进小檗碱在小肠中从黏膜侧向浆膜侧的转运，显著提高小檗碱的小肠吸收[4]。 　　第二，肠吸收过程中，一些成分会发生肠壁代谢（gut wall metabolism），如果同时存在作用于肠壁细胞代谢酶的成分，就会出现基于代谢酶诱导、抑制等因素引起的多成分吸收变化。此外，一些影响肠道菌群活性的成分可间接激活菌群代谢酶，使其他成分在吸收前快速代谢而不被吸收。 　　第三，肠吸收过程中，有些成分会对肠道环境产生影响，从而影响其他成分的肠吸收。例如一些成分会引起肠道pH的改变[5]，抑制外排蛋白的功能[6]等。 　　总之，相对于单成分药物不受其他成分影响，吸收过程只与本身性质以及体内吸收环境有关的吸收特征，多成分药物吸收具有鲜明的特点。因为在多成分环境下，某一成分的存在具有直接或间接影响其他成分吸收的可能性。例如小檗碱、掌叶防己碱、药根碱和黄连碱的肠吸收可被环孢素和维拉帕米所增强[7]。 　　1.2 相对于单成分药物，多成分药物的代谢具有多种酶和多种成分的交叉作用 多成分药物中某些成分可同时被多种酶代谢，而针对于某一种酶，又有多成分竞争的现象。所以，具体某一成分可发生多种酶在肠吸收过程中并发多种代谢的情况。同时，具体某一种酶可催化多种成分的代谢反应，而出现多成分间代谢竞争，例如黄酮木脂素、水飞蓟素、贯叶金