脑胶质瘤化疗现状及进展.docVIP

脑胶质瘤化疗现状及进展 　　摘要：脑胶质瘤的治疗至今仍是一个医学难题，标准的手术切除后加放化疗都不能取得满意的疗效，对改善恶性脑胶质瘤预后，延长患者生存期，改善患者生活质量起着越来越重要的作用，特别是以替莫唑胺（temozolomide,TMZ）等新型抗肿瘤药的发现，靶向治疗、基因治疗、间质化疗等新式化疗手段的研究，使得胶质瘤的术后化疗发展也较迅速，疗效也在不断得到提高。但是血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）的存在和肿瘤细胞的多药耐药（multidrug resistance ，MDR）限制了化疗药物的疗效，难以达到杀灭瘤腔残留肿瘤细胞要求，无法彻底根治。也正因为如此，胶质瘤的化疗研究才显得尤为重要，发展空间巨大，也是现在研究的重点和热点。 　　关键词：脑胶质瘤；化疗1概况 　　脑胶质瘤(Glioma)是神经外胚层衍化而来的胶质细胞发生的肿瘤，是颅内最常见的恶性肿瘤,约占颅内所有肿瘤的35.26%~60.9%???平均为44.6%[1]。手术是最主要的治疗手段。因胶质瘤常呈浸润性生长，且多处于脑部重要结构，手术无法做到真正的彻底全切，基于其易复发性及侵袭性生长的生物学特性，单纯手术治愈率低。放射疗法除对髓母细胞瘤敏感外，对其他胶质瘤均不佳。Stewat[2]实验发现手术后加以放疗和化疗，明显延长胶质瘤患者的生存期。但由于血-脑屏障的存在，肿瘤的耐药性以及化疗敏感性的个体差异，使得化疗药物的疗效很难达到理想的疗效，如何提高化疗药物对脑胶质瘤的杀伤作用已成为研究的难点和热点。 　　2主要常用化疗药物 　　脑胶质瘤的化疗药物种类很多,主要包括：① 亚硝脲类：目前亚硝脲类仍是恶性胶质瘤的首选化疗药物,如卡莫司汀(Carmustine，BCNU) 、司莫司汀（Semustine ，CCNU）、洛莫司汀(Lomustine ，CCNU)等,此类药与肿瘤细胞DNA起烷化作用，阻止DNA修复，改变DNA和蛋白质的结构，作用于细胞增殖期及非增殖细胞。其非离子特性和高脂溶性有助于穿过血脑屏障。② 其他烷剂：如甲基苄肼、TMZ。TMZ:TMZ是一个口服安全有效的咪唑并四嗪类烷化剂抗肿瘤药,其作用基理是直接作用于合成DNA的底物,使之甲基化，导致DNA单链和双链断裂,使细胞死亡。因为分子小，具有很好的脂溶性，所以它能较好地通过血脑屏障。以TMZ为基础的联合放化疗对新诊断胶质母细胞瘤比单用放疗效果要好，不仅能够提高患者总生存率、延长无进展生存时间，也能提高2年生存率[3]。由于TMZ的低毒性和给药方便而受到越来越多的关注。欧洲癌症治疗研究组织已把手术、放疗和辅以TMZ作为新诊断的神经胶质瘤患者的标准治疗方案，此方案使得患者平均存活率从单独放疗的12.1个月提高到14.6个月，且5年的存活率为9.8%[4]。它是被多中心临床III期研究证实可延长恶性脑胶质瘤患者生存时间的新药[5]。2005年美国临床肿瘤学会(American Society of clinical oncology,AS-co)发表临床肿瘤研究进展报告,评出肿瘤临床研究的十一项重大进展,其中包括TMZ治疗恶性胶质瘤有效[6]。③挽救性药物：如铂类、伊立替康。顺铂是细胞周期非特异性的广谱抗肿瘤药物,在临床上多用于如卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌等实体瘤的治疗，并且均能显示疗效。但是,由于血脑屏障的作用,顺铂对于胶质瘤的化疗效果甚微。相对于顺铂,卡铂的肾毒性和神经毒性均有所减轻,临床使用更为安全。④植物药类：如拓扑替康、紫杉醇类等化疗疗效尚有争议。⑤其它一些常用化疗药：雌二醇氮芥与放疗结合有较好疗效,Bergenheim的研究则显示,给予脑胶质母细胞瘤细胞放射治疗(2Gｙ×30次)并同时使用雌二醇氮芥,可以提高对瘤细胞2~3到5~10指数倍的杀伤力。替尼泊甙(Teniposide ，VM-26)是目前治疗胶质瘤的一线药物，系表鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓扑异构酶，导致双链或单链破坏，使细胞阻滞于晚S期或早G2。此外在间质化疗中莫万彬等[7]所使用的盐酸多柔比星（Doxorubicin，ADM）通过回顾性分析有一定疗效，因为ADM是非周期性抗肿瘤药，有很强的杀肿瘤能力，它能导致肿瘤DNA链裂变及双链横折。药代动力学表明瘤内多柔比星浓度比静脉给药高8~38倍，药物穿透能力达3cm[8]。 　　3胶质瘤化疗的难点 　　要提高胶质瘤化疗的效果就必须解决两大难题，①如何让药物透过血脑屏障；②肿瘤细胞的多药耐药。 　　血脑屏障（BBB）：指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）进入神经系统，从而维持脑组织内环境的稳定，比如化疗药物的选择，应选择能透过BBB的化疗药