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第二节 口服定时和定位释药系统 一、口服定时释药系统 二、口服定位释药系统 一、口服定时释药系统 由于疾病的发生长伴有时辰节律性，如哮喘在夜间的时候最为严重，胃酸在夜间分泌最多因此溃疡多发生于夜间，凌晨最容易发生心脏病等。 定时给药可以根据疾病的发作时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案，适合的剂型，从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。 口服定时（择时）释药系统（oral chrono-pharmacologic drug delivery system）就是根据人体的这些节律性变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。又称为：脉冲释药（pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock）、时控－突释系统（time controlled explosive system ) 按照制备技术的不同，可将脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统，包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊。 （一）渗透泵定时释药系统 近年上市的维拉帕米迟释片，商品名Chronovera，就是这类制剂，服后5小时开始释放，7~8小时达到峰浓度，维持10h有效，能有效的预防与治疗这类病的发作，深受患者欢迎。 药物 渗透活性物质 活塞 （二）包衣脉冲系统 1、膜包衣技术 （1）膜包衣定时爆释系统：定时释爆系统（time-controlled explosion system）是利用外层膜和内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。 常用的膜为乙基纤维素和致孔剂组成，崩解剂有L-HPC,HPMC（膨胀）等 （2）薄膜包衣片 Pozzi制备的硫酸沙丁胺醇定时释药系统： 硫酸沙丁胺醇 4.8mg 乳糖 61.2mg PVP 3mg 玉米淀粉 30mg 硬脂酸镁 1mg 包衣液： 巴西棕榈蜡 3.5% 蜂蜡 1.5% 吐温80 0.5% HPMC 5% 水 93.5% 当外层膜溶蚀分散后片芯崩解，药物释出。 体外研究表明：此溶出与受试者体内正常生理条件无关。在3.5小时后快速释出。 2、压制包衣技术 压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。 半渗透型包衣料主要是蜡质物质加致孔剂。如氢化蓖麻油（HCO）和PEG 溶蚀型脉冲制剂常用材料为低粘度的羟丙甲纤维素如HPMC E-5, HPMC E-3 膨胀型脉冲压制片选用的材料主要是高粘度的HPMC，羟乙基纤维素（HEC）。 3、半包衣双层脉冲片 第一剂药物 第二剂药物 膨胀高分子材料层 水不溶性包衣膜 （三）柱塞型定时释药胶囊 组成部分：水不溶性胶囊壳体，药物贮库，定时塞，水溶性胶囊帽。 柱塞分为：膨胀型，溶蚀型，酶可降解型。 原理：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水膨胀脱离胶体，或溶蚀，或酶解作用下降解，使贮库中药物迅速释放。 膨胀型柱塞由亲水凝胶组成：可采用HPMC和聚氧乙烯（PEO），柱塞包衣水可通过，不影响膨胀，材料可用Eudragit RS 100、RL 100、NE30D。胶壳体有聚丙烯组成，水中不溶，水也不能透过。 溶蚀型柱塞可用L-HPMC,PVP,PEO等压制而成。 酶降解型柱塞有单层和双层两型，单层由底物和酶组成，双层有底物层和酶层组成。遇水底物在酶的作用下分解。 二、口服定位释药系统 口服定位释药系统（oral site-specific drug delivery system）是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道地某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。 根据位置不同分为：胃定位释药系统、小肠定位释药系统、结肠定位释药系统 目的：1、改善药物在胃肠道的吸收，避免在胃肠生理环境下失活；2、治疗胃肠道的局部疾病，可以提高疗效，减少剂量，降低全身毒副作用；3、改善缓控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全，个体差异大等问题。 （一）胃定位释药系统 胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统（oral st