鞘氨醇激酶1对阿尔茨海默病appps1动物模型保护作用的研究-protective effect of sphingosine kinase 1 on alzheimers disease app ps 1 animal model.docxVIP

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2018-07-28 发布于上海
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鞘氨醇激酶1对阿尔茨海默病appps1动物模型保护作用的研究-protective effect of sphingosine kinase 1 on alzheimers disease app ps 1 animal model

目录 HYPERLINK \l _bookmark0 中文摘要 1 HYPERLINK \l _bookmark1 ABSTRACT 4 HYPERLINK \l _bookmark2 英文缩略词简表 8 HYPERLINK \l _bookmark3 前言 10 HYPERLINK \l _bookmark4 第一部分鞘氨醇激酶 1 高表达对 APP/PS1 双转基因 AD 模型鼠的作用 17 HYPERLINK \l _bookmark5 引言 17 HYPERLINK \l _bookmark6 材料与方法 17 HYPERLINK \l _bookmark7 结果 28 HYPERLINK \l _bookmark8 讨论 34 HYPERLINK \l _bookmark9 参考文献 36 HYPERLINK \l _bookmark10 第二部分鞘氨醇激酶 1 高表达对 APP/PS1 双转基因 AD 鼠保护作用的机制 39 HYPERLINK \l _bookmark11 引言 39 HYPERLINK \l _bookmark12 材料与方法 39 HYPERLINK \l _bookmark13 结果 45 HYPERLINK \l _bookmark14 讨论 48 HYPERLINK \l _bookmark15 参考文献 50 HYPERLINK \l _bookmark16 第三部分小分子 RNA 干扰鞘氨醇激酶 1 对 APP/PS1 双转基因 AD 鼠的作用 53 HYPERLINK \l _bookmark17 引言 53 HYPERLINK \l _bookmark18 材料和方法 53 HYPERLINK \l _bookmark19 结果 57 HYPERLINK \l _bookmark20 讨论 62 HYPERLINK \l _bookmark21 参考文献 63 HYPERLINK \l _bookmark22 第四部分小分子 RNA 干扰鞘氨醇激酶 1 对 APP/PS1 双转基因 AD 鼠作用机制的研 HYPERLINK \l _bookmark22 究 67 HYPERLINK \l _bookmark23 引言 67 HYPERLINK \l _bookmark24 材料与方法 67 HYPERLINK \l _bookmark25 结果 69 HYPERLINK \l _bookmark26 讨论 71 HYPERLINK \l _bookmark27 参考文献 72 HYPERLINK \l _bookmark28 结论 77 综述： HYPERLINK \l _bookmark29 鞘氨醇激酶 1 对阿尔茨海默病的保护作用及研究进展 78 附录： HYPERLINK \l _bookmark30 文章发表情况: 89 HYPERLINK \l _bookmark31 致谢 90 华中科技大学博士学位论文华中科技大学博士学位论文 PAGE 10 PAGE 10 鞘氨醇激酶 1 对阿尔茨海默病 APP/PS1 动物模型保护作用的研究华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科博士研究生: 张远导师: 孙圣刚教授中文摘要第一部分鞘氨醇激酶 1 高表达对 APP/PS1 双转基因 AD 模型鼠的作用目的：异常产生和沉积的淀粉样-β蛋白（Aβ）是阿尔茨海默病（AD）发病机制和痴呆的重要原因。有证据表明鞘氨醇-1 - 磷酸（S1P）/神经酰胺变阻器失衡可能是 AD 的一种发病机制。本研究的目的是探讨鞘氨醇激酶 1 的高表达对 APP/PS1 转基因阿尔茨海默病模型小鼠的影响。方法：由于 Sphk1 是 S1P/ceramide 变阻器之间平衡的关键酶，因此本研究中我们采用立体定位注射的方法将靶基因为 Sphk1 重组腺病毒介导的载体（rAV-Sphk1）注射至海马以评估其对 APPsw / PS1 双转基因小鼠（APP/PS1）AD 模型鼠的作用。用激光共聚焦显微镜观察淀粉样蛋白的沉积；western blot 法检测 SphK1 的表达；酶联免疫吸附试验评估淀粉样蛋白的分泌；水迷宫实验检测小鼠行为学的改变。结果：立体定位注射 rAV-Sphk1 四个星期后 APP / PS1 小鼠出现 Sphk1 蛋白表达升高。同时降低 Aβ 蛋白的沉积和细胞凋亡程度，水迷宫试验中，小鼠潜伏期明显缩短，且首次穿越第三象限的平均时间及找到平台的次数明显优于其他两组。结论：这些结果表明，Sphk1 高