基于配体的药物设计ppt课件.pptVIP

A、基于配体的药效团 基本步骤 （一） 活性小分子的选取 训练集分子的质量高低直接决定着所得到药效团的准确度。训练集分子的选取原则是：分子数目以 2-32 为宜；分子骨架需具备一定的差异性，从而能够代表不同系列同系物的结构特征；尽量选择活性最强的化合物；选择结构刚性大的分子效果比柔性分子好。 （二）小分子构象分析 在选择好训练集分子之后，就需要对每个化合物进行构象分析，得到在某一能量范围内的低能构象。对于每一个化合物分子，得到的构象数目可能会有 10-255 个，与分子本身的柔性有关。 （三）分子叠合及药效团的产生 在叠合时，小分子的公共药效特征元素往往作为分子间叠合的叠合点。用来建立药效团模型的分子需要和受体之间具有相似的作用机制，这样才能保证所有分子具有相似的药效模式。 （四）药效团模型的评价、修正以及数据库搜索 B、基于靶点的药效团模型 1．受体结构的输入及活性位点的定义： 2．活性位点扫描和药效特征的产生： 3．药效特征的聚类： 4．药效团的修正以及数据库搜索 * * Recognition programs of pharmacophore Receptor (1993) Apex-3D (1993, Accelrys) GASP (1995, Sybyl module) DISCO (1993, Sybyl module) CATALYST (Accelrys) GALAHAD (Sybyl module) DS HipHop DS HypoGen 共同点： 都是间接药物设计方法 基于共同的前提，即所研究的活性化合物与靶点相互作用的活性 部位是一致的 不同点： （1）QSAR所研究的是基于同一骨架的系列化合物，侧重于先导化合物的优化过程 （2）药效团模型则高度概括了不同结构类型的多种化合物，更能体现活性配体分子的抽象特征。 Pharmacophore model and QSAR * 四、药效团模型的应用 基于药效团模型设计高活性化合物； 虚拟筛选。 应用实例一：HIV-1整合酶抑制剂的改造 HIV-1 整合酶对于 HIV 病毒在人体内存活并形成持续感染起着至关重要的作用。HIV-1 整合酶抑制剂能够有效地拮抗整合酶的活性，从而抑制病毒感染，达到治疗疾病的目的。研究人员首先从文献收集了 5 种已知的 HIV-1 整合酶抑制剂(见图 9)，以此作为训练集使用 Catalyst 的 Hiphop 算法拟合产生了一个基于这些抑制剂共同特征的药效团，该药效团由两个氢键给体(HBD)、一个氢键受体(HBA)和一个疏水团组成 使用Hiphop算法来产生药效团 预测未知化合物的活性 指导化合物的改造 基于化合物构效关系的药效团 * CoMFA自问世以来，由于其预测能力强，模型形象、直观，已逐渐成为应用最为广泛的3D-QSAR方法。 它从微观即从分子和原子的水平上揭示了药物分子与受体相互作用的空间特征和在空间结合的理化性质。 特点：将分子特征的表述、统计学方法和图形显示结合在一起，具有直观和实用性。 CoMFA方法的优点与缺点 3D visualization of important features Predictive power within scanned space Suitable to describe receptor-ligand interactions Good correlation within related set Alignment is often difficult CoMFA results may be extremely sensitive to a number of factors, such as overall orientation of aligned compounds, lattice shifting, step size and the probe atom type. 此外，CoMFA仅考虑立体场和静电场 所选用的分子势能函数在某些格点附近会出现显著变化，出现异常数值，需要定义能量的截断（cut off）值，导致某些区域的分子场信息不能很好的表达。 CoMFA应用实例 用CoMFA方法分析了乙内酰脲类化合物在(R,R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基-1,2-二胺型手性固定相上拆分效果的因素，成功地解释了影响这一类化合物拆分效果的原因。将CoMFA方法用于手性拆分的研究，不仅进一步扩充了CoMFA方法的应用，也为拆分机理的研究提供了新的有用的工具。 具有光学活性的乙内酰脲类化合物及其衍生物具有抗癫痫病活性，是一种重要的药物中间体，大量用于合成青霉素和头孢菌类抗生素