肾素-血管紧张素-醛固酮通路与房颤易感性的关联研究-association between renin-angiotensin-aldosterone pathway and susceptibility to atrial fibrillation.docx

上海交通大学博士学位论文 上海交通大学博士学位论文 5 5 摘要 背景 房颤（AF atrial fibrillation）是以心房快速不规则激动为特征的室上性心律失 常。它是最常见的心律失常之一，目前我国 AF 患者总数接近 1000 万人。AF 可导 致脑卒中和心力衰竭等并发症，非瓣膜性 AF 患者缺血性卒中的发生率为 5%/年， 是无 AF 者的 2-7 倍，其可使脑卒中危险性升高 4-5 倍，约 15%的脑卒中系 AF 所 致。同时，AF 也与心力衰竭密切相关，一方面，心力衰竭患者 AF 发生率增加， 心衰患者中 AF 发病率高达 10-50%，并且随着心功能的恶化 AF 发生率增加；另一 方面，AF 可加重心衰患者的左室功能异常，使心功能恶化，合并心力衰竭的 AF 患者的病死率显著高于不合并心力衰竭的房颤患者。因此，AF 已成为一种严重威 胁我国人民健康的常见心律失常疾病。 目的 通过检测房颤病例与窦性心律对照中肾素-血管紧张素-醛固酮通路相关基因 （ACE， AGT， AGTR1，AGTR2 和 CYP11B2 基因）多态性位点，分析其与房颤 易感性的关系以及这些基因多态性位点间的交互作用，从分子遗传学水平阐明房颤 的发病机制和发现我国人群房颤遗传易感性相关的危险基因型，并将其作为分子标 志物用于筛选高危人群或易感个体。 方法 房颤的发生机制迄今仍未完全阐明，一些研究表明房颤的发生和发展与肾素- 血管紧张素-醛固酮系统（RAS）激活密切相关。本文采用病例一对照的研究方法， 在 691 例房颤病例和 694 例窦性心律做对照中,挑选了肾素-血管紧张素-醛固酮通 路中 ACE、AGT、AGTR1、AGTR2 和 CYP11B2 5 个基因共 35 个标签位点，运用 Sequenom MassARRAY 技术检测基因多态性位点。哈迪-温伯格平衡，基因型及等 位基因频率分布差异，遗传模型分布差异和单体型、多体型分布差异用卡方检验分 析，它们与房颤风险的关联以非条件逻辑回归（Unconditionallogistic regression） PAGE PAGE 6 分析所得的优势比（Odds ratio，OR）及其 95%的置信区间（Confldence intervals， CI）表示，对年龄，性别，左室射血分数，左室舒张末期直径，左房直径和高血 压、糖尿病发病率进行了统计校正。多重校正采用最保守的 Bonferroni 法或 permutation 法进行，矫正后 P0.05 有统计学意义。利用 MDR 软件分析基因-基因 交互作用，permutation 法进行矫正。 结果 在单位点分析中，我们发现 AGT 基因 r和 AGTR2 基因 rs6608590 与 中国汉族非家族性房颤相关。RP = 0.000, OR =4.929, 95% CI = 2.607- 9.316 for CT vs.TT）和 rs6608590（P = 0.000, OR = 1.748，95% CI = 1.300-2.350 for TC vs.CC）均为房颤危险因素。在显性模型中，携带 AGT 基因的 rTC 基因型和 CC 基因型的个体与携带 TT 者比较,其患房颤的风险增加了 4.744 倍 （P = 0.000, OR = 0.744, 95% CI = 2.553-8.928 for TC+CC vs.TT）；在隐性模型中， Bonferroni 校正后所有位点无统计学意义。在 AGT 基因 rs7539020-rs3789678 单体 域中, ‘TT’单体型是房颤的危险因素 （P = 0.0247, OR = 1.282 and 95% CI = 0.996- 1.650） 。在双体型分析中，AGT 基因 rs7539020-rs3789678 的 ‘TC’是房颤的保护 因素 （for one-copy, P = 0.033, OR =0.700, 95% CI = 0.505-0.971）。AGTR2 基因 rs5193-rrrs6608590 的‘GAGT’是房颤的危险因素 （for one- copy, P = 0.013, OR =1.515 , 95% CI = 1.092-2.101；for two-copy, P = 0.017, OR =1.537 , 95% CI = 1.322-2.895）。利用 CV_TESTING-CVC-MODEL_OVERALL- MODEL_ATTRIBUTES，对于每一种单个位点、两个位点互作、三个位点互作、 以及四个位点互作模型分别进行检验，并挑出最优模型：AGT 基因