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MAPK信号通路与结直肠癌 MAPK signaling pathways and colorectal cancer 现代肿瘤医学 2010年2月 第18卷第2期 一、综述背景 LOGO /379538905 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) （1）结直肠癌 LOGO /379538905 结直肠癌为结肠癌和直肠癌的总称，是指大肠（结肠、直肠）粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变。它是消化道常见的恶性肿瘤，是全世界癌症死亡的主要原因。并且预后不良，死亡率高。 近年各地资料显示随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，其发病率呈逐年上升趋势。 （2）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase ,MAPK）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶 。从酵母到人类该信号通路非常保守，它能响应各种胞外和胞内刺激从而被激活，在多种细胞过程发挥关键性作用，包括增殖、分化和凋亡等。 LOGO /379538905 （3）MAPK信号通路 MAPKS丝裂原活化蛋白激酶家族是生物体内重要的信号转导系统，MAPK信号转导通路是多种膜受体传导的生长信号跨膜传递的交汇点或最后共同通路，参与细胞基质、生长因子、炎症反应等重要的信号途径，介导生长、发育、分裂、分化、凋亡以及细胞间相互作用等多种细胞过程。 LOGO /379538905 MAPK信号通路包括：MAP激酶(MAPK)、MAPK激酶(MEK、MKK)和MEK激酶(MEKK、MKKK或MAPK激酶的激酶)。 MAPK通路信号的传送是通过MAPKKK，MAPKK和MAPK连续的磷酸化作用实现的 。苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化的MAPK是其活性形式。MAPK的去磷酸化作用是其非活化形式，从而抑制了其激酶活性。活化前的MAPK位于胞浆，一旦活化即进入核内激活靶基因。 LOGO /379538905 LOGO /379538905 （4）结直肠癌与MAPK信号通路 结直肠癌的发生是一个复杂的多级的进程包括 肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和幸存机制的进一步紊乱 。信号传导网络的异常贯穿在肿瘤发展的各个阶段。 途径： 病因 调控不同信号转导通路 使胃肠细胞凋亡减少 胃肠恶性肿瘤发生。 很多研究证实，胃肠肿瘤的发生与细胞增殖和凋亡失控有关。MAPK信号通路的组成性激活出现在许多肿瘤细胞株(胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌)和各种人体器官的原发肿瘤(肾癌、结肠癌和肺癌)中，并与MEK和Raf-1的表达相关 。 本文综述了MAPK信号转导通路的激活机制和生物效应，重点阐述ERK MAPK通路与结直肠癌的关系。 LOGO /379538905 二、主要内容 （1）丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK 信号通路） 在哺乳动物机体中，已经发现五种不同的MAPK信号转导通路 不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路活化，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应 LOGO /379538905 １.细胞外信号调节激酶（ERK1和ERK2） ２.c-Jun 氨基末端激酶（JNK/SAPK） ３.P38激酶同工酶 ４.ERK3/ERK4 ５.ERK5 １.ERK1/ERK2信号通路 ERK1/ERK2是Ras原癌蛋白作用的下游区，配体结合细胞表面受体酪氨酸激酶或G 蛋白偶联受体，导致Ras激活Ras—GTP触发Ras亚型激活并补充Raf到细胞膜，接下来MEK1/MEK2/ERK1/ERK2的磷酸化。 研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。 LOGO /379538905 /379538905 返回 2.JNK／SAPK通路 c-Jun氨基末端激酶（c-Jun　N-terminal　kinase，JNK）又被称为应激活化蛋白激酶（stress- tein　kinase，SAPK），是哺乳类细胞中MAPK的另一亚类。 JNK／SAPK信号通路可被应激刺激（如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白合成抑制剂等）、细胞因子（TNFα，IL-1）、生长因子（EGF）及某些G蛋白偶联的受体激活。 LOGO