头孢曲松预处理对局灶性脑缺血损伤的保护作用和机制分析-protective effect and mechanism analysis of ceftriaxone preconditioning on focal cerebral ischemia injury.docxVIP

硕 硕 士 学 位 论 文 - - 缩略语表 缩略词 英文全称 中文全称 AA ALS BBB arachidonic acid amyotrophic lateral sclerosis blood-brain barrier 花生四烯酸 肌萎缩性侧索硬化症 血脑屏障 Caspase cysteine aspautate specific proteinases 天门酰胺特异性半胱 氨酸蛋白酶 CIVP cerebral infarct volume percentage 脑梗死容积百分比 CNS central nervous system 中枢神经系统 CTX ceftriaxone 头孢曲松 DMSO dimethyl sulfoxide 二甲基亚砜 FCI focal cerebral ischemia 局灶性脑缺血 GFAP glial fibrillary acidic protein 胶质纤维酸性蛋白 Glu glutamate 谷氨酸 GLT glutamate transportor 谷氨酸转运体 IL-1 interleukin-1 白细胞介素-1 IL-1β interleukin-1β 白细胞介素-1β IL-6 interleukin-6 白细胞介素-6 IL-8 interleukin-8 白细胞介素-8 IL-10 interleukin-10 白细胞介素-10 IR ischemia-reperfusion injury 缺血再灌注损伤 MC MCAO minocycline middle cerebral artery occlusion 米诺环素 大脑中动脉闭塞 MMP MS matrix metalloproteinase multiple sclerosis 金属蛋白酶 多发性硬化症 NMDA OGD SOD N-methyl-D-aspartate oxygen glucose deprivation superoxide dismutase N-甲基-D-天冬氨酸 氧糖剥夺 超氧化物歧化酶 TNF-α TTC tumor necrosis factor-alpha tetrazolium chloride 肿瘤坏死因子-α 氯化四唑 头孢曲松预处理对局灶性 脑缺血损伤的保护作用和机制研究 中文摘要 脑卒中，是由于脑血管突然破裂或因血管堵塞造成大脑缺血、缺氧引 起的脑血管性疾病。其中，缺血性脑卒中患者的发病率高达 62.4%，目前已 经成为严重威胁我国人口健康的主要杀手之一，每年死于缺血性脑卒中的 患者高达 150 万，平均每 15 秒就有一例新发病人。目前，临床上针对缺血 性脑卒中的治疗主要依赖早期的溶栓治疗，但由于其时间窗有限，多数病 人在进行有效治疗前就已经失去最佳治疗时机，最终造成终身残疾或一系 列并发症，给家庭和社会造成了巨大负担。因而，研究缺血性脑卒中的发 病和损伤机理、寻找可行地预防和治疗途径，是有效控制缺血性脑卒中发 病率的关键。 目前针对缺血性脑损伤的研究主要集中在神经兴奋性毒性、氧化应激、 细胞凋亡和炎症反应等方向。其中，炎症反应是参与脑缺血再灌注损伤的 主要原因之一。大量相关研究表明，在局灶性脑缺血再灌注损伤后，级联 炎症反应开始发生，白细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞相继激活，大量 炎性因子 IL-1、IL-1β、IL-6、TNF-α 释放浸润脑组织，同时炎症因子聚集 在损伤脑组织血管周围，进一步加重脑组织缺血。因此，如何有效抑制炎 性细胞激活，进而抑制炎症因子释放、阻断炎性损伤是控制缺血性脑损伤 的关键环节。 - - β-内酰胺类抗生素是一类临床上常用的广谱抗生素，其药理机制已经得 到大量临床证实。最新研究表明，β-内酰胺类抗生素如头孢曲松（CTX）不 仅具有抗菌作用，而且可以发挥一定的神经保护功效，对抗兴奋性谷氨酸 参与损伤的神经系统疾病，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、中风、脑肿瘤 和癫痫等疾病，并证实其可能的机制与上调脑内谷氨酸转运体-1（GLT-1） 有关。同时，研究人员观察到脑内相关炎症反应也有不同程度的减轻，IL-6、 TNF-α 等炎性因子释放减少，使动物模型或患者预后不同程度的得到恢复， 提示β -内酰胺类抗生素除了通过 GLT-1 发挥作用以外，还可以通过减轻炎 症损伤发挥一定的神经保护作用。但是，其对胶质细胞活化的影响如何， 对主要炎性细胞因子 IL-1β 有何作用目前尚无证据。 由于胶质细胞是缺血损伤后生成促炎性因子的主要细胞，因此，我们 推测：（1）脑缺血再灌注损伤后，β-内酰胺类抗生素头孢曲松可能部分抑制 星形胶质细胞或小胶质细胞的活化，发挥神经保护作用；（2）β-内酰胺类抗 生素头孢曲松还可能通过抑制再灌注损伤关键炎性因