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Bcl―2与肿瘤转移研究进展 　　[摘要] 转移是恶性肿瘤最主要的生物学特性之一，是危及患者生命的主要原因。Bcl-2分子一直以来被认为是抗凋亡的关键因子，但近期研究表明Bcl-2分子在促进肿瘤转移中也发挥重要作用。本文从细胞水平、动物模型和临床样本三个方面，针对Bcl-2分子在调节细胞迁移、侵袭和肿瘤转移中的作用及相关分子机制进行论述，并对以Bcl-2分子为靶标的治疗策略进行展望，期望为抑制肿瘤转移提供依据。 　　[关键词] Bcl-2；肿瘤转移；MicroRNA 　　[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（a）-0040-04 　　[Abstract] Metastasis is one of the most important biological characteristics of malignant tumor， and it is the main risk factor to the patients life. Bcl-2 is considered as a key factor in anti-apoptosis， but recent studies show that Bcl-2 may play an important role in promoting tumor metastasis. In this paper， review the function of bcl-2 in regulating cell migration， invasion and tumor metastasis and discuss associated molecular mechanism in cellular， animal models and patients levels， and also make a prospect for the therapeutic strategy to target Bcl-2， in order to provide a basis for the inhibition of tumor metastasis. 　　[Key words] Bcl-2； Tumor metastasis； MicroRNA 　　转移是恶性肿瘤最主要的生物学特性之一，是危及患者生命的主要原因。有研究发现，超过90%的癌症患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤转移是一个复杂的、多步骤的过程，涉及到肿瘤细胞的增殖，对细胞外基质的消化，与间质微环境的相互作用，随血液或淋巴系统的播散以及在靶器官重新定植等，因此肿瘤转移成为肿瘤治疗的重点和难点。 　　Bcl-2家族蛋白是一类膜整合蛋白，主要定位于线粒体外膜，通过调节膜通透性调控细胞命运。根据Bcl-2家族蛋白在调控细胞命运中的作用可以将其分为两类，一类是抗凋亡成员，如：Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、Bfl-1/A1等；另一类是促凋亡成员，如：Bax、Bak、Bok、Bad、Bid、Bik、Bim、Bmf、Hrk、Noxa、Puma等[2]。在多种类型肿瘤细胞中，Bcl-2家族抗凋亡成员的表达常上调，而促凋亡成员的表达常下调。 　　虽然Bcl-2家族蛋白一直以来被认为是调节细胞凋亡的关键因子，但从上个世纪90年代末开始，Sierra等[3]发现Bcl-2家族中的抗凋亡重要成员Bcl-2蛋白的功能不仅局限于调控细胞死亡，其在调节细胞迁移、侵袭和肿瘤转移中也发挥着重要作用，随后的一系列研究也证实了这一观点。本文针对Bcl-2分子在肿瘤转移中的作用，从细胞水平、动物模型以及临床样本三个方面进行论述，并对以Bcl-2分子为靶标的治疗策略进行展望。 　　1 Bcl-2分子促进肿瘤转移的细胞水平研究 　　Bcl-2在多种肿瘤细胞中高表达，包括乳腺癌[4]、胶质瘤[5]、神经母细胞瘤[6]、黑色素瘤[7]、鳞状细胞癌[8]、肺癌[9]、结直肠癌[10]等，Bcl-2高表达能增强这些细胞的迁移和侵袭潜能。当Bcl-2表达水平降低，细胞侵袭能力也一致降低[10]，说明Bcl-2在促进细胞侵袭中发挥作用。Bcl-2促进细胞迁移和侵袭的功能在正常细胞中也被证实，在血管平滑肌细胞中过表达Bcl-2能提高细胞侵袭能力[11]，在内皮细胞中过表达Bcl-2显著提高黏附分子的表达和结合肿瘤细胞的能力[12]。然而，在某些细胞类型中，Bcl-2高表达并不是诱导侵袭的充分条件，还需和其他分子共表达促进细胞迁移和侵袭，例如在神经母细胞瘤中Bcl-2与N-Myc共表达[6]，在血管平滑肌细胞中Bcl-2与C-Myc共表达[11]，在肝细胞癌中Bcl-2与Twist-1共表达[13]从而促进