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Bcl―2蛋白在调控细胞凋亡与自噬中作用 　　[关键词]Bcl_2；细胞凋亡；自噬 　　中图分类号：R392文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）04_0315_04 　　细胞凋亡与自噬均属于细胞死亡的形式。程序性细胞死亡的细胞凋亡，主要依赖一系列蛋白水解，而细胞的残余部分最终被巨噬细胞清除。自噬被称为Ⅱ型程序性细胞死亡，与凋亡方式不同的是不依附于蛋白的水解，而是以独特的自噬体的结构出现为其特征，此独特结构和其细胞内的成分最终将通过自身溶酶体系统而被消除。两者紧密联系在哺乳动物发育，维持组织动态平衡中且起着核心作用，并与疾病的发生、发展密切相关。通过对Bcl_2蛋白构象与功能的不断研究，意识到Bcl_2蛋白不仅具有抗凋亡的功能，也可通过与其他蛋白的相互作用介导细胞自噬，提示其有助于维持细胞的存活，而不单单是促进细胞死亡的双重作用。新近研究发现，Bcl_2蛋白在脑缺血后的病理机制中起着关键性的作用，但其具体机理还有待进一步研究。 　　1Bcl_2蛋白及其定位 　　1.1Bcl_2蛋白：是Bcl_2原癌基因的编码产生，是一个促进因素对细胞的存活，为膜整合蛋白，分子质量为26kDa，早期是在人类的滤泡样细胞淋巴瘤中t（14；18）染色易位的断裂点被克隆挖掘出来[1]。主要定位在线粒体、部分内质网及核周膜，与膜的结合的功能堪为重要的。在正常的细胞活化、成长过程中可有表达，Bcl_2蛋白可在成熟的组织中表达，并在逐步凋亡的细胞中呈低表达或不表达。Bcl_2蛋白可存在于正常组织中，然后逐渐发现在免疫Bcl_2蛋白中的表达，也在人体多种形态的肿瘤组织内分泌系统以及神经系统中存在。Bcl_2蛋白的分子构像变化多端，已知的Bcl_2家族蛋白结构中，其多肽链里含有多个Bcl_2同源保守的螺旋结构域（即：BH1、BH2、BH3、BH4），并且绝大部分含所有其中4个结构域；而促凋亡蛋白中基本上都含有促凋亡作用BH3结构域。因Bcl_2蛋白处在细胞的不同部位，故其分子构象在不同的因素作用下可发生改变。而Szegezdi[2]等研究表明Bcl_2对自噬的调节具有细胞器特异性，对自噬起负调节作用。故Bcl_2蛋白的不同定位及构像在其调节细胞凋亡和细胞自噬的过程中有着重要意义。 　　1.2Bcl_2蛋白与线粒体：在各种细胞器中，确保Bcl_2家族成员发挥其凋亡作用，其主要结构是线粒体。整个Bcl_2家族在调控细胞凋亡过程中的作用十分关键，经历了抗凋亡和促凋亡蛋白之间的相互影响，改变了线粒体结构以及功能使其调控作用得以施展[3]。当收到有关信号激动凋亡，促凋亡蛋白发生一系列转变（如Bax构象变化，Bid和Bim裂解效应，Bad、Bik的磷酸化调节等），导致趋向线粒体外膜靶向异位，进而可使线粒体的通透转换孔开放，释放促凋亡因子，激活caspase级联，最终导致细胞凋亡的产生[2]。进一步研究表明，在线粒体膜上的抗凋亡蛋白Bcl_2对细胞凋亡也存在着拮抗作用，因其膜蛋白分子表面的特殊结构-疏水槽，此结构可容纳促凋亡Bcl_2家族成员的螺旋结构域-BH3结构域，导致促凋亡活性的受阻，而不能发挥作用。 　　抗凋亡蛋白Bcl_2对自噬途径的调节具有细胞器专属性。唯一的位置-内质网，且非线粒体的Bcl_2蛋白构成复合体，对自噬途径产生相反的作用[2]。可见，Bcl_2蛋白参与凋亡和自噬的调节，其构象改变和细胞定位的变化对其生物功能的发挥起着重要作用。 　　2Bcl_2蛋白与细胞凋亡 　　Bcl_2蛋白具有能延长细胞生存时间和抗细胞凋亡的功能，因此它被称为凋亡抑制基因。公认的细胞凋亡，是指有核细胞由自身内部遗传机制，在一定条件下被驱动，并表现出一种内源性凋亡的形态学。Bcl_2蛋白对凋亡在免疫系统调控中承担着正常情况下机体对免疫应答的负反馈调节[4]。固然某些细胞的程序性死亡经过具有特定的引发因素，但在大多数情况下是由一种基因调控，并表现为调控细胞自主性的死亡过程。 　　Bcl_2蛋白和Bcl_2，Bax，Bad，Bak等共同组成了Bcl_2蛋白家族，Bcl_2蛋白的功能受其蛋白产物Bax和Bcl_xl蛋白调控[5]。有研究表明，抗凋亡的Bcl_2蛋白能力的改变，主要原因是膜定位能力的改变。与其他的癌蛋白相比较，Bcl_2蛋白促进细胞的存活是因为产生了阻止细胞凋亡的机制，并不是使正常的细胞增殖机制受到破坏的调控。线粒体膜上的蛋白Bcl_2可有相关调控作用，可在不同水平上施展作用来控制凋亡：①可通过掌管转变线粒体上巯基的氧化状态致使其膜电位发生改变，由此调控细胞凋亡。②线粒体膜对一些凋亡蛋白前体的渗透性可受Bcl_2的调度。在可能含有Bcl_2蛋白的线粒体PT孔道的构成因素中，当在必然pH环境下，可形成离子通道，而Bax在较高或较低的pH