依折麦布研究进展.docVIP

依折麦布的研究进展 　　【摘要】 目前已发现血脂异常是动脉粥样硬化及心脑血管疾病的危险因素，调脂治疗受到广泛关注，近年来调脂治疗取得了一些进展，尤其是选择性胆固醇抑制剂依折麦布，现就依折麦布的研究进展进行综述。 　　【关键词】 依折麦布； 高脂血症； 动脉粥样硬化； 进展 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.25.049 　　血脂异常是指血浆中脂质量与质的异常，血脂异常可作为代谢综合征的组分之一，与多种疾病如肥胖症、2型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中等密切相关。目前国内外已有大量研究证实脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，长期血脂异常可导致动脉粥样硬化、增加心脑血管病的发病率和死亡率。尤其是总胆固醇（Total cholesterol， TC）与低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）最受关注。吴春芳等[1]研究发现LDL-C是动脉粥样硬化的独立危险因素。已有荟萃分析显示，降低LDL-C 1 mmol/L（大约40 mg/dl），可减少23%的主要冠状动脉事件（包括减少26%心肌梗死，减少24%冠脉血运重建）、减少17%脑卒中[2]。国外评估无心血管疾病但有心血管疾病高危因素的高脂血症患者中LDL-C水平与心血管疾病患病率相关性的APPROACH-J试验提示有高脂血症的高危患者LDL-C水平与心血管患病率成线性关系[3]，随其水平升高心血管风险增加。因此调脂治疗已成为防治心脑血管疾病的重要环节，也成为关注的焦点，基于此新的调脂药物不断面世，其中调脂新型药物依折麦布的研究取得不少成果，现就依折麦布近年来的研究进展进行综述。 　　1 依折麦布的调脂背景及作用机制 　　目前的调脂药物主要有他汀类、贝特类、树脂类及烟酸类等可供选择，尤其是他汀类药因其确切的降脂疗效以及调脂以外的抗炎、稳定斑块、改善内皮等功能已成为临床一线用药。2013年ACC/AHA发布的血脂管理指南建议使用他汀类药物作为心脑血管疾病的一级与二级预防的一线药物，指南中提示中等强度疗法（降低LDL-C约30%～50%），或高强度他汀疗法（降低LDL-C约≥50%），是减少动脉粥样硬化心血管疾病事件的关键因素[4]。虽然目前有观点已取消LDL-C目标值，但权威专家仍然推荐目标值是降脂治疗的核心，因此如何能够使血脂水平达到目标值是践行的关键，由于他汀在肝损伤、肌痛、肌无力、横纹肌溶解等不良反应及肾功能不全患者使用受限等均使他汀类药物的使用受到一定的限制。同时部分人群给予他汀药物后血脂水平达标情况却并不理想，尤其是家族性高胆固醇血症的患者，即使最有效的他汀药物使用最大的剂量，血浆LDL-C水平也只有中等程度下降，多数患者观察到仅有10%～25%的降低，难以达到目标LDL-C值，这样就使用得该药的使用剂量明显增加，同时也增加了不良反应的风险以及费用的增加。为此ACC/AHA指南及我国血脂防治专家共识均推荐对他汀类药物低于预期反应，不能耐受低于建议强度的剂量，或完全不能耐受他汀类的高危患者，可考虑加用非他汀类降脂药物进行降脂治疗[5]。贝特类与烟酸类药物一直广泛应用于临床，这两类药物不仅能够显著降低TG、升高HDL-C水平，还可中等程度降低LDL-C水平，然而近年来先后结束的数项随机化临床研究发现，贝特类与烟酸类药物虽可降低甘油三酯并升高HDL-C，却未能显著减少受试者主要心血管终点事件与全因死亡率。因此，不推荐首选这两类药物用于血脂异常药物干预，除非患者甘油三脂严重升高或患者不能耐受他汀类药物治疗。近期我国与欧洲合作的一项大型随机安慰剂对照试验HPS2-THRIVE试验入组了25 673名患者，将近4年的随访之后，与他汀类治疗相比，烟酸联合抗潮红制剂拉罗匹仑（Laropiprant）并没有显著降低冠脉死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脉血运重建的风险，尤其在中国人，该实验已被终止而失去了其主要终点，烟酸的降脂地位受到质疑[6]。人们继续寻找其他安全有效的治疗方法，因此新型降脂药物依折麦布应运而生。依折麦布（Ezetimibe， EZ）是一种新型调脂药物。化学名称1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（5）-羟丙基]-（5）-（4-羟苯基）-2-吖丁啶（氮杂环丁烷）酮，分子式C24H21F2N03，分子质量409.4。它是通过与小肠尤其是空肠绒毛上皮细胞的刷状缘膜上的Niemann-PickC1-Like1蛋白（NPC1L1，在肠道吸收固醇的过程中起关键作用）特异性地结合，选择性抑制肠道对食物中固醇（胆固醇和植物固醇）以及胆汁中胆固醇的吸收，小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中胆固醇的水平。口服依折麦布后被迅速吸收且广泛结合成依折麦