药物代谢酶简介教程文件.pptVIP

布格呋喃是由中国医学科学院药物研究所研发的抗焦虑新药，前期体内药代动力学结果显示,大鼠口服布格呋喃后具有半衰期短,生物利用度较低,靶器官分布 少的特点。 * 以往研究已证明，口服布格呋喃可不同程度诱导大鼠肝脏CYP同工酶的活性，这个实验从酶活性水平评价布格呋喃对CYP450同工酶的抑制作用以及不同剂量多次给药对大鼠肝脏CYP的调控作用。 * 布格呋喃对CYP450六个同工酶的抑制作用见图 布格呋喃在1和10μg浓度下(胃肠道内可能达到的浓度)对CYP2C11和3A2同工酶有显著的抑制作用 但低浓度布格呋喃对各同工酶均无显著抑制作用 * 由此可推断服用治疗剂量布格呋喃后可能会对胃肠道某些CYP有抑制作用，而在体内对肝脏CYP450则无强抑制作用。 * 给药和肝微粒体制备 * CYP450各同工酶活性测定同前述混合探针法，观察布格呋喃多次口服给药对大鼠六种CYP同工酶活性影响。大鼠口服布格呋喃7天后，采用探针法测定布格呋喃多次给药对CYP450各同工酶活性的影响，结果见图 布格呋喃多次给药可显著诱导CYP1A2和CYP2E1活性，并显示一定的剂量-效应关系； 对CYP2C6和CYP2C11有不同程度的诱导作用； 中剂量和高剂量对CYP2D2有轻度抑制作用； 对CYP3A2活性无明显影响。该结果表明，布格呋喃多次给药对CYP450整体表现为诱导作用。 布格呋喃在与临床常用的治疗窗窄的药物合用时，应关注由于其对cYP45O调控而导致的潜在药物相互作用 布格呋喃是抗焦虑新药 焦虑症患者常常除了服用除抗焦虑药之外也需服用其他药品 因此有必要研究并阐明布格呋喃对肝脏代谢酶的诱导和抑制，以深入研究其对药物代谢酶的影响和影响机制，为布格呋喃制剂的临床合理应用以及有关的药物间相互作用机制提供实验依据和科学解释。 参与人类药物代谢的CYP45O同工酶主要包括这六种 本部分研究选取上述主要六种CYP450同工酶目前公认的探针底物和相应的代谢产物，测定产物生成反映CYP450同工酶活性。 本方法以测定同工酶催化特定反应生成的相应产物，因此与测定底物减少的探针法相比，更为直观、灵敏、准确 肝脏总是被认为是药物代谢的主要部位，而在肝脏中参与药物代谢的酶中以CYP450酶最为重要 因此 人微粒体也是筛查新药对常见CYP450途径的影响以及快速提供最初的有关药物-药物相互作用最有用的工具 药物代谢转化可直接影响药物在体内的药效及毒性。 若某种药物主要以代谢方式清除，对其代谢途径的了解对于提高临床用药的安全性及有效性，以及设计符合临床需要的新剂型均具有重要意义。 临床前研究一般在动物体内进行，以推断药物在人体应用的安全范围。就需要寻找药物代谢和人相似的动物种属或品系 ,作为预测人体代谢的模型。 比较药物与代谢物在人类和动物之间的差异 ,发现种属差异将有助于指导药物临床研究和应用 ,减少药物对人的危险性。 补骨脂酚在3 个种属肝微粒体中的代谢动力学性质的差异，很可能与不同种属肝脏中与补骨脂酚代谢相关的CYP 酶的分布及相对丰度的差异有关。 补骨脂酚的肝代谢动力学存在一定的种属差异，大鼠与人有较大差异，而比格犬与人相对接近。 在补骨脂酚毒性实验的动物选择以及将动物实验结果外推至人时应考虑到人和实验动物之间的种属差异性 例一 实验结论： 代谢途径 例二 丹参酮ⅡA醌还原级联葡萄糖醛酸结合代谢 种属差异研究 例二 不同种属动物肝S9两相复合体系中丹参酮ⅡA生成葡萄糖醛酸结合物M1、M2酶动力学研究： 例二 比较不同种属间UGT表达量存在一定困难, 因此一般用UGT在不同种属间的活性差异来体现UGT的种属差异性, 采用不同底物的内在清除率Clint或Clmax来表征UGT的活性 将所得到的数据与丹参酮IIA 葡萄糖醛酸结合物M1、M2 内在清除率进行相关性分析,发现M2 的内在清除率与异丙酚在肝微粒体中的内在清除率具有相关性(p 0.05 )。 例二 因此不同种属间异丙酚（UGT1A9）活性的差异是引起丹参酮醒还原级联葡萄糖醛酸结合代谢种属差异的原因。 制作人：s1210299 高璐 1.当前绝大多数患者都有多药合用的情况，药物相互作用所致的不良反应日趋严重，致死性药物相互作用时有报道。 2.据统计, 新药研发中, 有许多药物候选物是由于药物代谢及其动力学性质问题而被淘汰的,使得新药开发成功率降低, 并导致研发成本上升。 过去在新药开发过程中, 关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段, 致使很多问题不能及早发现和处理, 对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失 所以 应在药物研发尽可能早的阶段, 进行药物代谢和药物相互作用研究, 为药物研发及临床研究提供有用的信息 并且在用药时要了解药酶的