药物化学 第五章讲 抗生素-内酰胺.pptVIP

三、头孢菌素类 (Cephalosporins) 头孢菌素C 头孢菌素N 头孢菌素P 头孢菌素类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素。 天然头孢菌素由头孢菌属中的真菌产生，有头孢菌素C和头霉素C等。 经典β-内酰胺类 ——含6-APA和7-ACA结构 非经典β-内酰胺类 具有特殊母核的β-内酰胺类抗生素 P-117 β-内酰胺抗生素的分类： 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins) P-117 1、β-内酰胺类抗生素结构特点 (1) 一四元β-内酰胺环且通过N原子和邻近的C原子与另一五元环或六元环相稠和(氢化噻唑环和部分氢化噻嗪环); (2) 与β-内酰胺环稠和的环上有一个羧基且处于N的邻位; P-117 (4) 稠和环不共平面，青霉素沿着C-5，N-1轴折叠，头孢菌素沿着C-6，N-1轴折叠; (5) 青霉素类抗生素的母核上有3个C*，只有绝对构型为2S, 5R, 6R的具有活性;头孢菌素抗生素母核上有2个C*，仅6R,7R有抗菌活性； (3) β-内酰胺环羰基?-碳有一酰胺基侧链; P-117 β-内酰胺类抗生素通过与细菌的转肽酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制细胞壁粘肽链的交联，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； 2、?-内酰胺类抗生素的作用机制 P-118 细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖(粘肽)，由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成。在细菌细胞壁的合成过程中，线形高聚物在粘肽转肽酶的催化下经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁。 转肽酶，羧肽酶和内肽酶等 ?-内酰胺酶的作用示意图 产生耐药性的主要机制 P-119 ①生成β-内酰胺酶 青霉氧酸 产生耐药性的主要机制 ②靶点PBPs结构改变导致靶蛋白与抗生素亲和力降低 药物对PBPs结合率下降，或产生与β-内酰胺类药物亲和力很低的PBPs，引起耐药性。 ③细菌细胞膜通透性改变 细胞膜通透性改变导致抗菌药物无法渗入或减少药物进入细胞体内。 ④主动外排机制 细菌细胞膜上存在外排蛋白，可将抗生素泵出细胞壁。 青霉素的发现者Flemming. 1929发现，1941医用 二 、青霉素类(Penicillins) 英国的医生、细菌学家 Alexander Fleming 澳大利亚出生的病理学家 Lord Howard Walter Florey 英国生物化学家 Ernst Boris Chain 1945获诺贝尔生理与医学奖 1、天然青霉素：青霉菌培养液 天然青霉素：对G+，某些螺旋体及放线菌有效。 1、抗菌谱窄，对G-无效； 2、不耐酸，不能口服，需注射； 3、易发生过敏反应； 4、不耐酶，易产生耐药性； 5、在碱性条件下也不稳定，化学稳定性差; 6、其钠盐及钾盐排泄快,作用时间短等 第一个用于临床的抗生素，侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 化学名称:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸; (2S,5R,6R)-3,3-Dimethyl-6-(2-benzyl-acetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylic acid; 临床使用为其钠或钾盐的粉剂，再与水配对。 口服易被胃酸破坏，肌注吸收快而完全。0.5h达血浓度高峰，血浆白蛋白结合率约60%， 分布全身细胞外液，但脑脊液中较低。 以原型迅速经尿排出，其中10%肾小球滤过，90%肾小管分泌。t ?为 0.5h。 体内过程 吸 收 分 布 消 除 抗菌作用 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、部分G-球菌及螺旋体。 但对大多数的G-杆菌无效，对金黄色葡萄球菌产生的?_内酰胺酶不稳定。 临 床 应 用 首选于敏感的各种G+球菌、 螺旋体所致的感染。 1、溶血性链球菌 引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、猩红热、产褥热及败血症等；绿色链球菌 引起的心内膜炎； 2、肺炎球菌 引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌 感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌 引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌 引起的淋病 5、钩端螺旋体 病、梅毒、回归热； 6、放线菌病 不良反应 1. 过敏反应 主要不良反应 表 现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重