医学遗传学课件南方医科大学第十四章线粒体遗传病.pptx

第十四章 线粒体遗传病 （disease of mitochondrial inheritance);本章重点;power plant ;1894年，德国Altmann首次发现线粒体，并命名为bioblast ;1897年，Benda正式命名为mitochondrion(线粒体);1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA;第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征;25号染色体;每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体 每个线粒体内约有2－10 mtDNA拷贝 ;人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。;线粒体的H链是12种多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA的转录模板，L链是1种多肽链和8种tRNA转录的模板。;D环复制（取代环复制）：不对称复制。 特点：两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制，另一条链保持单链而被取代；当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复制起点，另一条链才开始复制。;;线粒体基因的转录; ;（一）mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 ; ?mtDNA编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体 。 ? mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。;（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同;（三）mtDNA为母系遗传;mtDNA的母系遗传; ?人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。;遗传瓶颈效应：10万→2～200; 异质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高，使得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫杂质性。 同质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，也称做纯质性。 ;?能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 ?线粒体病发病有一阈值，只有当异常mtDNA超过阈值时才发病。 ?不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。 ? ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。;（六）mtDNA的突变率极高 原因： ?mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组 内的某一重要功能区域。 ?mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 ?mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 ?mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。 ;第二节 mtDNA突变与人类疾病;一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基突变 错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变: 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。 ;2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。 3.mtDNA拷贝数目突变 与核基因突变有关。;线粒体病（mitochondrial disease, MD）: 以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。 特点： 1.MD多数由于线粒体DNA改变而引起。 2.MD具有母系遗传的特点。 3.MD多为神经、肌肉系统疾病。;线粒体病涉及组织; 病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变） 无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体 糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用 ATP产生不足 细胞功能减退甚至坏死;mtDNA突变引起的疾病 中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征. 线粒体脑病