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受体唾液酸化与肿瘤关系研究 　　摘 要：唾液酸转移酶的过表达和细胞表面唾液酸化能改变细胞的许多特性，如：免疫防御、细胞粘附、细胞转移和侵袭能力等。唾液酸转移酶与肿瘤转移和不良预后息息相关。但是，唾液酸转移酶参与肿瘤发生发展的机制依然是科学家们的一大难题。该文试图围绕着受体唾液酸化与肿瘤的关系研究这一课题，着重探讨Integrins、EGFR、Fas、TNFR1这四种受体的唾液酸化与肿瘤的关系研究。通过该文的研究，认为肿瘤细胞发生行为学变化的分子机制是和肿瘤细胞内某种受体唾液酸化息息相关的，甚至是多种受体唾液酸化共同作用的结果。 　　关键词：唾液酸化 肿瘤机制 Integrins EGFR Fas TNFR1 　　中图分类号：R73 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2016）06（c）-0128-03 　　唾液酸化与肿瘤的相关性研究早有报道。Huang S[1]等人认为肿瘤细胞表现出不同于正常组织的生物学特性很大程度上取决于细胞表面异常的糖基化，特别是唾液酸化。唾液酸转移酶基因的调控原件可能成为特殊信号通路的靶点，在肿瘤细胞中上调唾液酸转移酶可能暗示着一些特殊的信号通路被激活[1-2]。异常的唾液酸化对于肿瘤来说是非常常见和重要的，包括与癌变，肿瘤细胞的粘附，迁移，侵袭，肿瘤转移，血管生成、耐药和耐辐射等方面。然而，唾液酸化参与肿瘤发生发展的机制依然是个谜，究其原因是唾液酸化作用底物的了解太少。为此，该文综合了当前最新的关于唾液酸作用底物方面的研究。 　　1 Integrins的唾液酸化与肿瘤的关系 　　Integrins是一种介导细胞粘附至ECM的跨膜蛋白，以异二聚体的形式存在，Integrins不仅介导细胞粘附至细胞外基质，还调控控制细胞骨架的细胞内信号转导通路，因此Integrins在细胞迁移和侵袭中发挥着至关重要的作用。[3]早在2003年Seales EC[4]等人就证明唾液酸转移酶ST6GalⅠ能增加Integrinβ1唾液酸化水平并诱导肿瘤细胞迁移。另外，Lee HJ等人研究发现电离辐射能增加ST6GalⅠ的表达量和某些糖蛋白唾液酸化水平[5]。在辐射暴露的刺激下，ST6GalⅠ的表达量的增加和Integrinβ1唾液酸化的增加是稳定的。SW480结肠癌细胞（最初呈现ST6GalⅠ低表达）中过表达ST6GalⅠ能增加Integrinβ1唾液酸化，而转染唾液酸苷酶2/唾液酸苷酶3/针对ST6GalⅠ短发夹RNA抑制唾液酸化能扭转ST6GalⅠ过表达的作用。另外，ST6GalⅠ过表达细胞株在辐射暴露的刺激下能增加克隆形成生存能力和降低辐射诱导的caspase3的激活和细胞死亡。然而，用唾液酸苷酶2/唾液酸苷酶3/针对ST6GalⅠ短发夹RNA去除唾液酸化能恢复辐射诱导的细胞死亡。总之，辐射暴露能诱导ST6GalⅠ的表达，导致Integrinβ1等糖蛋白的唾液酸化水平的增加，并且蛋白唾液酸化的增加有助于细胞耐辐射[6]。电离辐射和ST6GalⅠ过表达将增加结肠癌细胞SW480粘附至纤连蛋白，并且通过激活paxillin和AKT促进细胞生存。相反，ST6GalⅠ或paxillin的敲除能降低辐射诱导的细胞粘附并增加细胞死亡水平。这些结果都暗示着：Integrinβ1唾液酸化可能通过Integrinβ1介导的paxillin和AKT的激活在促进肿瘤细胞粘附中发挥重要作用[7]。Isaji T[8]等人也证明Integrinβ1Ⅰ型域（Mu3）的N-糖基化对于Integrinβ1的表达和生物学功能是至关重要的，辐射诱导Integrinβ1唾液酸化能增加蛋白稳定性以及细胞粘附和迁移能力。当用磺胺类查耳酮化合物靶向抑制Integrinβ1唾液酸化，辐射诱导的Integrinβ1唾液酸化被抑制，且辐射诱导的粘附和迁移也被抑制。总之，ST6GalI诱导的Integrinβ1唾液酸化的增加对于辐射介导结肠癌细胞的粘附和迁移来说是关键的。这些结果表明，ST6GalⅠ能诱导Integrinβ1唾液酸化及其下游信号通路的激活，从而影响肿瘤细胞的迁移、粘附等生物学功能。 　　2 EGFR的唾液酸化与肿瘤的关系 　　近来，在所有的膜糖蛋白中，有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体EGFR已经成为抗肿瘤药物研发目标之一。EGFR属于EGFR家族，它通过与配体EGF结合诱导受体二聚体化，并激活不同的下游信号蛋白进行细胞信号转导，从而启动酪氨酸激酶活性来指导肿瘤细胞的增殖、迁移、分化和凋亡。 　　近来，Lillehoj EP[9]等研究发现，人类原发性小肠气道和A549上皮细胞都能表达唾液酸酶NEU1，NEU1的过表达能降低EGF刺激引起的EGFR Tyr-1068自磷酸化高达40%，增加MUC1介导的粘附和激活ERK信号