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核糖体的结构和功能研究 　　 [摘要] 2009年诺贝尔化学奖的获奖者在原子水平上构建起核糖体的晶体结构,揭示了核糖体合成蛋白质的关键机理:肽键生成机理和蛋白质翻译的高精确性。核糖体结构和功能研究对开发新抗生素具有重要的意义,是一项具有重要现实意义的研究。 　　[关键词] 诺贝尔化学奖 核糖体结构 功能 抗生素 　　 　　2009年10月7日,瑞典皇家科学院将诺贝尔化学奖授予美国科学家文卡特拉曼#8226;拉马克里希南(Venkatraman Ramakrishnan)、托马斯#8226;施泰茨(Thomas A. Steitz)和以色列科学家阿达#8226;约纳特(Ada E. Yonath)3人,以表彰他们在“核糖体(Ribosome)的结构和功能研究”中所做出的贡献。 　　核糖体是最重要的细胞器之一,被喻为细胞的蛋白质合成工厂。三位科学家利用X射线结晶学技术绘制出3D模型来标识组成核糖体的无数个原子的空间位置。这项研究将遗传信息在生命体中的复制、转录和翻译三部曲中最后一步进行了解读――核糖体如何将生命体中信使RNA(mRNA)上的遗传信息转变为蛋白质。这是继1962年詹姆斯#8226;沃森(James#8226;Watson)、弗朗西斯#8226;克里克(Francis#8226;Crick)等人因“对DNA分子的双螺旋结构的研究”、2006年罗杰#8226;科恩伯格(Roger Kornberg)因“在分子水平研究DNA的遗传信息怎么转录到mRNA”分别获得诺贝尔化学奖之后,再次在该研究领域赢得诺贝尔化学奖,这项研究使人们对生命活动的本质有完整的解读。 　　1 核糖体的结构和功能 　　核糖体呈椭圆颗粒状,大小约15～20 nm,是由蛋白质和RNA共同组成的非膜结构细胞器。真核生物和原核生物核糖体都由一大一小两个亚基组成;但是亚基的结构很复杂。以细菌生物为例,其核糖体的小亚基由20个不同蛋白质分子绕着一个大RNA分子构成,而大亚基由约33个不同的蛋白质分子围绕一大一小两个RNA分子组成。 　　核糖体的唯一功能是合成蛋白质。简单来说,核糖体就是在mRNA上逐渐移动,以此为模板从周围的20种氨基酸中挑选出合适的氨基酸,借助转运RNA(tRNA)实现氨基酸的转运,把它们粘接成氨基酸链(多肽链)。在这个过程中,mRNA与小亚基上相应位点结合,tRNA携带对应的氨基酸依次进入核糖体的3个tRNA结合位点:A位点、P位点、E位点,如图1所示。其中,A位点又称氨酰基位点,是tRNA和对应氨基酸结合生成的氨酰-tRNA与mRNA进行密码子\\反密码子配对的位点。P位点是肽酰基位点,与A位点紧邻,是不断增长的肽酰-tRNA的结合位点。其中,蛋白质合成的关键步骤――肽酰转移发生在A、P位点上,即A位点上的氨基与延伸中的肽链缩合形成肽键,P位点上的tRNA变成空载状态,而A位点产生新肽酰-tRNA。接着,紧挨着P位点的E位点接受P位点上的空载tRNA,再将其释放出核糖体,而新肽酰-tRNA进入P位点,A位点腾空准备迎接下一个新的氨基-tRNA。在整个翻译过程,核糖体表现出极高的精确性,从而确保了生命表征的完整有序。 　　由此不难看出,核糖体合成蛋白质的核心是肽键的生成,但是核糖体如何催化肽键的合成,其化学机理是什么?此外,核糖体如何实现整个翻译过程的高精确性?这两个核心问题直到核糖体高分辨率结构获得后才慢慢有了答案。 　　2 核糖体结构和功能研究的若干突破 　　2.1核糖体结构的突破性研究 　　早在20世纪80年代以前科学家们就已经知道,核糖体是由一大一小两个亚基组成的。但是,直到2000年科学家才得到第一张可以确定核糖体中原子位置的晶体结构图。科学家对核糖体结构的研究经历了20多年的艰辛探索。 　　X射线衍射分析是得到核糖体精细结构的必要手段,但这要以高质量晶体的获得为前提。因此,该研究的首要任务就是获得高纯度的核糖体晶体,然而这绝非易事。首先,核糖体包含无数原子,没有利于晶体化和结构确定的对称性,是最复杂的蛋白质/RNA复合物之一,获取高质量的核糖体晶体本身就是一个艰难的任务。其次,核糖体极不稳定,当环境条件和生理状态的改变会发生聚合或解离。核糖体本身的这些特性使得许多结晶学家直到70年代对核糖体能否结晶仍表示怀疑。但是约纳特却迎难而上,在70年代末踏上艰难探索核糖体结晶的孤独之旅,为核糖体结构研究做出了开拓性的贡献,成为诺贝尔化学奖历史上的第四位女性获奖者。 　　基于核糖体自身的特点,约纳特在经过不下2.5万次的尝试后,终于在1980成功地找到核糖体较为稳定的生物――一种生活在高温条件下的嗜热细菌(Geobacillus Stearothermophilus),获得了第一个可以用于结构分析的核糖体大亚基晶体