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基于自噬肿瘤治疗之我见 　　摘要：自噬性细胞死亡，又称为Ⅱ型程序性细胞死亡，是一种非常重要的细胞死亡机制，对于肿瘤这种细胞凋亡匮乏的疾病，有很大的研究价值与意义。本文对临床上肿瘤细胞对化疗、内分泌治疗、分子靶向药物治疗产生耐药以及放疗抵抗后，再将肿瘤细胞内自噬抑制时，又都显效，即通过抑制肿瘤细胞自噬后，提高了肿瘤细胞对以上治疗的敏感性这一现象进行分析，提出“细胞本能论”假说以及基于“重阳必阴”这一中医理论的进一步提高自噬水平的肿瘤治疗方法，以期对大家在肿瘤的治疗上有所启发。 　　关键词：自噬；肿瘤；重阳必阴；细胞本能论；中医 　　中图分类号：R273文献标志码：A文章编号：1007-2349（2016）07-0021-03 　　1从中医阴阳理论来认识细胞自噬 　　自噬是一个在溶酶体参与下，降解细胞内的细胞器和蛋白质的过程，此过程包含两个步骤。首先，受损的细胞器或蛋白质被包裹进一个单独的膜结构内，并逐步成熟为双层膜小胞即自噬泡；之后，自噬泡与溶酶体融合，形成自噬溶酶体并降解其所包裹的内容物。在正常生理代谢活动，细胞中存在着基础水平的自噬。基础水平的自噬通过对细胞内异常毒性物质进行包裹降解并协助MHCⅡ分子呈递抗原，参与先天性和获得性免疫反应。当细胞处于应激状态，如营养物质缺乏、细胞器损伤、DNA损伤时，自噬水平会有所上升，能帮助降解损伤的细胞器，抑制活性氧簇的释放，分解细胞胞质内的蛋白质或细胞器来提供必需的氨基酸或其它营养物质，起到维持细胞稳态的作用，此时的自噬对细胞来说就是一种自我保护机制。韦云等[1]认为，自噬就是一种调节细胞内阴阳使其保持平和的机制。无论是对正常细胞还是对肿瘤细胞而言，自噬可以及时降解并清除异常有害物质（阴）来产生新的可供细胞利用的能量物质（阳），从而使细胞处于能够维持其正常生存的阴阳平和状态。当细胞内的自噬水平很高，阴阳平和状态被打破后就会导致自噬性细胞死亡。自噬性细胞死亡是一种非常重要的细胞死亡机制，尤其是对于肿瘤这种细胞凋亡匮乏的疾病，在这方面很有研究的价值与意义。 　　2细胞本能论 　　目前，西医治疗肿瘤有两个有趣的现象：其一，就是耐药和放疗抵抗现象；其二，就是抑制自噬活动可提高放化疗敏感性。 　　刘敏等[2]认为耐药和放疗抵抗现象与自噬密切相关。自噬是一种调节细胞（包括肿瘤细胞）内阴阳使其保持平和的机制，各种治疗手段对肿瘤细胞有伤害作用，在保持自身阴阳平和从而实现正常生存这一本能的驱使下，肿瘤细胞通过激活自噬来调整或改变自身的结构和功能特性以对抗适应这种不利环境，其结果自然会在各种治疗措施实施一段时间后，出现耐药和放疗抵抗现象。 　　肿瘤细胞分裂增殖活动旺盛并且代谢速度很高，因而自噬水平较高，而表面上看到的肿瘤细胞内高水平自噬或自噬高表达状态，对此时的肿瘤细胞本身来说相当于正常细胞中的基础水平的自噬，其对维持肿瘤细胞内阴阳平和状态有积极作用。抑制自噬活动可提高放化疗敏感性，那是由于此时表面上看已经由高水平自噬降至正常水平的自噬，对肿瘤细胞自身来说实际上是一种低水平的自噬。在低水平自噬状态下，肿瘤细胞的阴阳平和状态被打破从而产生细胞坏死增加、细胞周围的炎性反应加重、染色体不稳定性增加、自噬底物出现异常病理性堆积等不良后果，这一系列不良后果会使肿瘤细胞分裂增殖活动异常或受阻进而产生相对的抗肿瘤效果。事实上，放化疗抗肿瘤的原理就是使肿瘤细胞分裂增殖活动异常或受阻。因此，抑制自噬活动和放化疗二者同时应用时可提高肿瘤治疗的敏感性。 　　虽然低水平的自噬有相对的抗肿瘤作用，但其亦可引起细胞产生新的癌变。总的来说，在抗肿瘤治疗方面，抑制自噬是弊大于利的。故笔者提出在基于自噬这一角度的肿瘤治疗上，不应该抑制其自噬，而应该进一步增强提高肿瘤细胞的自噬水平，使其发生自噬性细胞死亡的观点。有实验报道称，在持续的应激状态及不断进展的自噬作用下，细胞会因过度自我消耗而死亡[3]。Cai等[4]的研究表明，Beclin1蛋白在卵巢上皮性癌的表达量，可作为卵巢癌预后的生物指标。在卵巢癌的预后中，卵巢组织Beclin1表达水平高的患者比表达低的有更高的存活率。为什么Beclin1表达水平高的卵巢癌患者有更高的存活率？那是由于在同样都是卵巢癌的患者中，其卵巢癌细胞都处于高水平的自噬状态，Beclin1表达水平高与表达水平一般的患者比较，其卵巢癌细胞中的自噬水平更高，而高水平的自噬会诱导卵巢癌细胞发生自噬性细胞死亡从而产生抗肿瘤的作用，故此，Beclin1表达水平高的卵巢癌患者有更高的存活率。受以上研究结果启发，笔者根据中医“重阳必阴”的理论，提出增强肿瘤细胞自噬水平以诱导其发生自噬性细胞死亡的观点，以期实现抗肿瘤的目的。 　　3对“重阳必阴”的理解 　　关于“重阳必阴”的论述，早在《黄帝内经》中即有相关记