大黄素抗胆囊癌作用研究进展.docVIP

大黄素抗胆囊癌作用研究进展 　　[摘要] 大黄素是一种从中草药中提取的有效活性成分，具有抗微生物、抗炎、抗氧化及清除氧自由基、抑制血小板聚集、改善微循环、保护多种器官组织以及广泛的抗肿瘤作用。原发性胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，手术根治性切除率低，缺乏有效的辅助治疗措施。大黄素的广谱抗肿瘤效应已经得到证实，其在胆囊癌的治疗上是否具有确切疗效尚无可靠的临床试验，其抗胆囊癌作用有待进一步实验考证。该文就大黄素抗胆囊癌作用的相关研究进展做一综述。 　　[关键词] 大黄素； 胆囊癌； 抗肿瘤； 综述 　　[收稿日期] 2013-12-08 　　[通信作者] 刘昌，教授，主要从事肝胆肿瘤及肝脏移植研究，E-mail：eyrechang@126.com 　　[作者简介] 王瑞涛，博士，研究方向为肝胆胰肿瘤的相关研究，E-mail：wruitao2008 @163.com 　　大黄素（emodin ），又名朱砂莲甲素（1′，3′，8′-三羟基-6-甲基蒽醌），一种从中草药中提取的有效活性成分，具有抗微生物、抗炎、抗氧化及清除氧自由基、抑制血小板聚集、改善微循环、保护多种器官组织以及广泛的抗肿瘤作用。原发性胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，我国胆囊癌占同期肿瘤疾病的0.1%～1.1%，平均0.28%，占同期胆道疾病的0.4%～3.8%，平均1.53%，恶性程度高，目前临床上缺乏早期诊断的有效方法，确诊时往往已经伴随局部或全身转移，手术切除率低，术后缺乏有效的放化疗措施，预后极差，总的5年生存率在0～10%[1-3]。近年来，国内外对大黄素抗肿瘤进行了广泛的研究，如抗肺癌、乳腺癌、白血病以及消化道肿瘤和皮肤肿瘤等[4-5]。本文就大黄素抗胆囊癌作用的研究进展进行综述。 　　1 大黄素对胆囊癌细胞的增殖抑制作用及机制 　　肿瘤是人体细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物，抑制肿瘤增殖也就成为抗肿瘤研究的主要方向之一。如果阻滞癌细胞于G0/G1期，就能抑制癌细胞进入合成期，从而对癌细胞的增殖起抑制作用。Wang等[6-7]的研究发现，大黄素与铂类药物联合用药可增强铂类药物对胆囊癌SGC996细胞的增殖抑制效果，将SGC996细胞与顺铂（2 mg?L-1）和大黄素（50 μmol?L-1）共孵育，24，48 h的SGC996细胞存活率分别降低至56%，21%，表明大黄素在ROS的作用下通过产生活性氧和下调MRP1，提高了顺铂对胆囊癌SGC-996细胞的敏感度。Li等[8]的研究发现，大黄素通过ROS相关机制抑制ATP结合盒超家族G成员（ABCG2）的功能，不仅降低了Hoechst 染色的SP（Side Population，侧群）细胞的活性，抑制了细胞的克隆，有效地消除了SP细胞的球形构造，而且明显地促进了ABCG2的主动外排泵-阿霉素在细胞内的集聚，其结果表明，无论单独作用还是与其他化疗药物联合作用，大黄素对胆囊癌肿瘤干细胞样SP细胞具有靶向抑制作用。 　　2 大黄素对胆囊癌细胞的诱导凋亡作用及机制 　　细胞凋亡的机制很复杂，涉及到多个分子，目前普遍认为有2条主要的凋亡诱导途径[9]：死亡受体介导的凋亡途径：位于细胞表面的死亡受体，主要是TNFR家族受体与相应的死亡配体结合，死亡受体胞内段的死亡域募集衔接蛋白并募集Caspase-8和Caspase-10前体，形成死亡诱导信号复合体从而诱导细胞凋亡。线粒体凋亡途径：细胞损伤后线粒体膜电位降低，线粒体释放细胞色素C等促凋亡多肽进入细胞质，细胞色素C与凋亡蛋白酶活化因子形成多聚复合体，通过 Apaf-1氨基端的Caspase募集结构域募集胞质中的 Caspase-9前体形成凋亡小体，使其自我剪切活化并启动Caspase级联反应，激活下游的Caspase-3和Caspase-7，最终导致细胞凋亡。 　　此外，还有近年来新发现的凋亡途径，即内质网应激启动的凋亡途径。该通路的关键蛋白为Caspase-12，位于内质网膜，内质网钙离子平衡的改变或蛋白过量积累都会诱导Caspase-12表达，同时也导致细胞质内的Caspase-7转移至内质网表面，Caspase-7激活Caspase-12，后者被激活后，可进一步剪切Caspase-3，从而引发细胞凋亡。而凋亡相关蛋白中的Bcl-2家族是细胞凋亡的关键调节因子，包括促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之间相互作用，形成同源或异二聚体，从而构成一个复杂的调控网络，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的相对比值在决定细胞生存或死亡中发挥了关键作用，对于凋亡通路的调控尤为重要。 　　现有研究表明，大黄素的抗肿瘤活性均可激活肿瘤细胞凋亡的上述途径。Wang等[6]的研究发现大黄素与铂类药物联合用药，以活性氧依