头孢呋辛钠原料药贮存条件和充氮对色级影响.docVIP

头孢呋辛钠原料药贮存条件和充氮对色级影响 　　[摘要] 目的 注射用头孢呋辛钠溶液颜色不稳定，该研究探讨在原料生产过程贮存条件和充氮与否对色级稳定性的影响。方法 2013年2―3月生产的194批无菌原料药每批各8瓶分别贮存冷处和阴凉处，其中4瓶模拟生产过程充入高纯液氮， 0、3、6、12个月按《中国药典》溶液颜色检查法的第一法观察颜色变化。将色级YG1规定为0.5，色级=YG1规定为1.0，依次类推。比较冷库和阴凉库贮存、充氮与不充氮情况下色级的差异。结果 在不充氮情况下，阴凉库贮存12个月已有19.1%批次的达到最高色级6，而冷库只有7.2%批次的达到最高色级=5。阴凉贮存条件下，3、6和12个月后充氮原料药的色级比不充氮分别下降了0.6、0.8和0.7，而冷库贮存条件下色级则分别下降了0.2、0.5和0.7。结论 原料冷处贮存时色级稳定性明显好于阴凉贮存，原料充氮时色级稳定性明显好于不充氮。 　　[关键词] 头孢呋辛钠；色级；充氮；原料 　　[中图分类号] R978.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）11（a）-0147-03 　　头孢呋辛钠为第二代头孢菌素类抗生素，分装而成的注射用头孢呋辛钠治疗范围广、副反应少，广泛应用于临床[1]。但是该品稳定性差[2]，在全国药品评价抽检试验中，注射用头孢呋辛钠不符合要求的主要项目为溶液颜色，在各类终端市场反馈中，注射用头孢呋辛钠溶液颜色为最主要的投诉项目。 　　2005版《中国药典》规定头孢呋辛钠贮存条件为遮光，密封，在冷处（2～10℃）贮存；2010版《中国药典》规定该品贮存条件为遮光，密封，在阴凉处（≤20℃）贮存[3]。充氮可以有效保证注射用头孢呋辛钠稳定性，延缓色级变化，但头孢呋辛钠原料充氮对延缓色级的作用没有引起关注，该研究把头孢呋辛钠色级控制由制剂环节推移到前段工序进行控制，即在原料生产过程中进行充氮，同时探索不同贮存条件下，原料充氮对产品的色级稳定性影响。2013年2―3月生产的194批无菌原料药每批各8瓶分别贮存冷处和阴凉处，现报道如下。 　　1 材料与方法 　　1.1 试剂与仪器 　　头孢呋辛钠无菌原料药（纯度≥99.4%）；液氮（纯度≥99.995%）；EDTA-2Na（AR级）。GS1M型残氧仪。 　　1.2 原料药模拟 　　实际生产过程中，原料混合前脉动两次抽真空，分装前在铝桶中充高纯液氮，再装药粉，再充氮，盖上组合盖，尽快轧盖密封。但该研究中无法大批量在同一批产品中部分桶充氮、部分桶不充氮来采集数据，因此采取模拟小包装代替成品包装。模拟小包装充氮方式为在减压阀控制压力（0.01±0.005 MPa）下，微开小铝瓶胶塞，将充氮软管伸入到小铝瓶中约1 cm，持续充高纯液氮1 min，拔出软管，立即盖上胶塞，扣上铝盖，使用手动轧盖器轧盖，检查小铝盖不能拧动为准。充氮后的产品通过残氧仪检测残氧量。 　　1.3 取样以及处理 　　取无菌原料药车间2013年2月和3月生产的头孢呋辛钠共194批（批130242011303400113034201样品。每批取样16瓶（每瓶30g），8瓶存放于阴凉库（10～20℃），8瓶存放于冷库（6～10℃）。两种贮存条件下分别在4瓶中充氮，4瓶中不充氮。充氮残氧量控制在4%以下。存放3、6、12个月时随机各取1瓶检测颜色（每批每种条件多备有1瓶样品）。 　　1.4 色级判定 　　颜色判断按《中国药典》2010版二部附录ⅨA 《溶液颜色检查法》第一法检测[4]。取该品1.2 g，加入0.05 mol/L EDTA-2Na溶液10 mL使溶解，置于25 mL纳氏比色管中，另取规定色调和色号的标准比色液10 mL，置于另一25 mL的纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，或同置白色背景前，平视观察；供试品管呈现的颜色与对照管比较，不得更深。为了量化分析，将色级YG1规定为0.5，色级=YG1规定为1.0，色级YG2规定为1.5，依次类推。 　　1.5 统计方法 　　采用SPSS17.0软件研究数据进行统计学处理，色级以平均值±标准差表示，单因素方差分析（ANOVA）比较组间的差异，如组间存在差异，则采用LSD-t检验进行组间多重比较。 　　2 结果 　　194批头孢呋辛钠原料起始颜色较浅，除一批次色级为3，其他色级均2。每种贮存方式色级均随时间推移而加深。冷库贮存色级变化慢于阴凉库贮存，以不充氮贮存12个月为例，冷库贮存仍有1、2和10批次色级分别为2、=2和3的较浅颜色，而阴凉库贮存只有6批次为色级3。充氮保存色级变化慢于不充氮保存，以冷库贮存12个月为例，充