药物合成反应3幻灯片.pptVIP

第三章 烷基化反应 定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官 能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子， 均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳 香的，以及许多具有各种取代基的烃基。 一、醇的O-烃化 1．卤代烃为烃化剂 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤 代烃反应生成醚的反应是Williamson 于1850 年发 现的，称为Williamson 合成，是制备混合醚的有 效方法。 相转移反应中常用的溶剂有：二氯甲烷、一氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、THF、DMsO 等。如卤代烃价格便宜，也可加入过量的卤代烃兼作溶剂。相转移催化不仅用于烃化，而且还叮用于水解、氧化、还原、消除、Wittig 反应，生成二氯卡宾等。 一般Nu-都是以钠盐或钾盐存在，例NaCN，这些盐类不溶或难溶于极性很小的非质子溶剂中。反应物1-氯辛烷，加入季铵盐(Q+为R4N+)，可增大Nu-在有机相中的溶解度，在这里将CN-以Q+CN－形式转运到有机相中，然后与1-氯辛烷反应生成壬腈。同时生成的Q+ Cl－在水相或水-有机相交界，通过与水相的NaCN 交换负离子，迅速再转变为Q+CN－。为了与Nu-结合形成有机离子对，季铵盐结构中的正离子部分Q+中必须有足够的碳原子数，使形成的有机离子对有较大的亲有机溶剂能力。 (85%) 常用季铵盐用作相转移催化剂。季磷盐也可用作相转移催化剂。 另一类相转移催化剂为冠醚。它的结构中虽无正离子，但有六个氧原子，可利用其未共用电子对与许多正离子络合，而具有如有机正离子的性质，并能溶于有机相中，相应的Nu-由于无溶剂化效应，特称为“裸”离子，其活性甚大。 其他的相转移催化剂还有开链聚醚(如聚乙二醇、聚乙醇醚等)及一些杂环累醚类化合物。 氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。 还可采用氯甲酸叔丁酯来保护氨基，然后在酸性条件下水解除去保护基—叔丁氧羰基（简写为BOC）. 第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳烃的烃化： Friedel-Crafts 反应是1877 年发现的，在 三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物 反应，在环上引入烃基及酰基。 引入的烃基有烷基、环烷基、芳烷基； 催化剂主要为Lewis 酸(如三氯化铝、二氯化 铁、五氯化锑、三氰化硼、氯化锌、四氯化钛)和 质子酸(如氟氢酸、硫酸、五氧化二磷等)； 烃化剂有卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合 物可以是烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、 羧酸、芳香杂环如呋喃、嚎吩等。 冠状动脉扩张药派克昔林(perhexiline)中间体二苯酮的合成： 冠状动脉扩张药普尼拉明(prenylamine)中间体二苯丙酸的制备： 镇痛药四氢帕马丁(tetrahydropalmatine,延胡索乙素)中间体3，4-二甲氧基苯丙腈的合成： 1．反应机理 Friedel-Crafts 烃化反应是碳正离子对芳环的亲电进攻，碳正离子来自卤代烃与Lewis 酸的络合物、质子化的醇及质子化的烯等。 芳环上取代基的反应性和定位效应 傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较 2．影响因素 (1)烃化剂的结构 烃化剂RX的活性既决定于R 的结构，也决定于X 的性质。R 的结构如有利于RX 的极化，将有利于烃化反应的进行。因此，卤代烃、醇、醚及酯中，R 为叔烃基或苄基时，最易反应，R 为仲烃基时次之，伯烃基反应最慢，这时有必要采用更强的催化剂或反应条件，以使烃化易于进行。 (2)芳香族化合物的结构 Friedel—Crafts 烃化反应为亲电性取代反应。因此，当环上有给电子取代基时．反应较易。烃基为给电子基团，当苯环上连有一个烃基后，将有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。 (3)催化剂 催化剂的作用在于与RX 反应，生成R+碳正离子，后者对苯环进攻。Lewis 酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度因具体反应及条件的不同而改变。下面的顺序来自催化甲苯与乙酰氯反应的活性。 AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 SnCl4 TiCl4 BiCl3 ZnCl2 少量 如镇咳药地步酸钠(sadium dibunate)中间体的合成： 止泻药地芬诺酯(diphenoxylate)中间体的制备: (4)溶剂 当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既作反应物又作溶剂：当芳烃为固体时(如萘)，可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。 二、炔烃的烃化 Lebeau 及Picon 在1913 年首先报道了乙炔钠与