洛铂在乳腺癌及泌尿生殖系统恶性肿瘤化疗应用进展.docVIP

洛铂在乳腺癌及泌尿生殖系统恶性肿瘤化疗应用进展 　　[摘要] 洛铂是第三代铂类抗癌药物。具有抗肿瘤活性强，与其他铂类药物无交叉耐药性，毒副反应较低的特点。本文介绍了洛铂的作用机理，药代动力学及在乳腺癌及泌尿生殖系统等不同肿瘤中的应用进展。 　　[关键词] 洛铂；化学治疗 　　[中图分类号] R739.9；R737 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）15-34-05 　　在20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从此揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。经过40余年的发展，历经了第一代（顺铂）、第二代（卡铂、奈达铂）和第三代铂类药物（奥沙利铂、洛铂），铂类药物成为迄今为止应用最广泛的抗肿瘤药之一。 　　1986年，舒马赫等报道合成了一系列新的铂配化合物，这些复合物含有1，2-二氨甲基-环丁烷作为二齿螯合物配体，并含有一系列阴离子基团[1]。这其中最重要的分子，洛铂（lobaplatin，D-19466，LBP），分子式：C9H 18N2O3 Pt，分子量：3971 34，是第3代铂类抗癌药物，其化学结构见图1，其中1，2-二氨甲基-环丁烷为稳定配基，乳酸为离去基团。 　　LBP最初由德国ASAT公司（ASTA Medica，AG）创新研发，而后由Zentaris AG（AEterna实验室）继续研究开发。2003年，Zentaris公司和海南天王国际制药公司签署LBP在中国生产和销售的技术转让合同。2005年，经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，LBP作为国家一类新药上市，主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和慢性粒细胞白血病。本文主要就洛铂在乳腺癌及泌尿生殖系统恶性肿瘤化学治疗中的作用和进展进行总结和综述。 　　1 LBP的作用机制 　　目前认为，LBP的作用机制与顺铂（PDD）基本类似，主要通过形成Pt-GG和Pt-AG链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行。由LBP引起的DNA损伤，可以影响肿瘤细胞特定基因的表达。包括一系列的原癌基因及抑癌基因，例如E liopoulos等[2]研究LBP对c-myc和cH-Ras启动子区域的影响，发现LBP可以影响原癌基因c-myc的表达，后者编码细胞核磷蛋白，参与转录后调节，具有DNA结合活性，对调控细胞增殖非常重要；这项研究中，LBP对cH-ras的表达没有影响。在对非小细胞肺癌的研究中发现，LBP使非小细胞肺癌细胞细胞增殖核抗原（PCNA）含量降低，表明LBP可能作用于细胞周期而影响癌细胞增殖[3]。而Qiong Wu等[4]则在肝细胞癌细胞系中发现，LBP下调Rb、E2F，并上调野生型P53以及P21、P27的表达。史健等[5]报道术前给予LBP可明显提高乳腺癌患者组织中蛋白质酪氨酸激酶Syk蛋白的表达，已知Syk是乳腺癌的强效抑癌基因，王启明等[6]报道LBP可通过抑制乳腺癌转移相关基因MTDH的表达抑制乳腺癌细胞的侵袭转移。陈彦平等[7]发现术前应用LBP可提高口腔鳞癌组织中抑癌基因PTEN的表达。 　　LBP影响细胞周期进而抑制细胞增殖的作用还可通过直接诱导细胞周期蛋白的变化而实现。例如Qiong Wu在肝细胞癌中的研究发现，LBP下调SMMC-7721肝癌细胞中细胞周期蛋白B、CDK1、CDC25C，以及磷酸化的CDK1、CDK4的表达[4]。而在最近的研究中发现[8]，LBP治疗降低了胆管癌RBE细胞中细胞周期蛋白D1、CDK4和CDK6的表达，从而导致G0/G1期阻滞，进一步证明了LBP通过干扰肿瘤细胞周期的运行发挥抗肿瘤作用。 　　此外，研究表明LBP可通过影响肿瘤细胞的凋亡发挥作用。例如，LBP在体外实验中激活结肠癌LOVO细胞中Caspase-3，8，9的活性，一定程度上，随着LBP浓度的增加，Caspase-3，8，9的活性也随之增强[9]。在胆管癌RBE细胞中，LBP增加了凋亡基因BAX、Caspase 3的表达以及PARP DNA聚合酶的裂解，并且降低了BCL-2的表达，这些变化都参与诱导了肿瘤细胞的凋亡，使LBP表现了良好的抗肿瘤作用[8]，在卵巢癌的研究中也得到了类似的结果，即LBP诱导BAX表达增加并降低了BCL-2的表达[10]。陈文玲等通过观察LBP对喉癌细胞株Hep-2的作用，也发现LBP能通过下调BCL-2而诱导喉癌细胞发生凋亡[11]。 　　2 洛铂的药效学和药代动力学研究 　　2007年，德国Alami等比较了PDD、CBP、奥沙利铂（OXA）、赛特铂和LBP对体外培养的人乳腺癌及卵巢癌细胞株的抑制作用，发现LBP的抑制作用明显强于其他铂类药物[12]。