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抵抗素在高脂膳食大鼠肝脏胰岛素抵抗形成过程中表达及其作用机制研究 　　中图分类号：G804 文献标识：A 文章编号：1009-9328（2013）12-000-02 　　摘 要 目的：研究抵抗素在高脂膳食大鼠肝脏抵抗素形成过程中的表达及其作用机制，以探讨抵抗素与肥胖、胰岛素抵抗的联系。方法：通过检索中外文文献，在对比分析的基础上，对抵抗素的相应理论机制进行总结概括。结果：对抵抗素的来源、表达、生物学效应、影响因素等进行了系统的分析，对肥胖大鼠肝脏胰岛素抵抗的影响。结论：众多的研究显示抵抗素可诱导脂肪、肝脏及肌肉组织产生胰岛素抵抗，损伤机体的糖脂代谢功能。 　　关键词 抵抗素 肥胖 胰岛素抵抗 　　胰岛素抵抗目前被认为是2型糖尿病、高血脂、糖耐量降低等一系列疾病的致病因素。抵抗素是脂肪细胞因子的一种，由于具有降低胰岛素功能的作用，一度被认为可能是导致胰岛素抵抗的关键因素之一。 　　一、抵抗素与胰岛素抵抗的研究进展 　　（一）抵抗素 　　抵抗素是2001年由Steppan等人在研究胰岛素增敏药物噻唑烷二酮的作用机制时首次报道的一种由3T3-LI脂肪细胞分泌的细胞因子，为富含半胱氨酸的多肽类激素，在啮齿类动物中由脂肪细胞特异性分泌，因其抑制胰岛素信号转导通路，从而抵抗胰岛素作用而得名[1]。啮齿动物中抵抗素在脂肪组织表达丰富[1]，但在人类，成熟脂肪细胞中抵抗素表达极低，在外周血单核细胞和巨噬细胞中的表达非常丰富[2]。 　　（二）抵抗素分布 　　抵抗素主要由白色脂肪分泌，在棕色脂肪组织中表达较少，在乳腺组织中也有较低水平的表达，在肝、脑、心、肺、肾和骨骼肌中均未发现有明显表达。免疫组化显示在附睾脂肪细胞胞浆中有高水平的抵抗素表达，在女性性腺脂肪组织也有高水平的抵抗素表达[1]。此外，大量实验证明，大网膜脂肪和皮下脂肪中的抵抗素表达高于胸部及大腿脂肪，提示抵抗素在向心性肥胖及心血管疾病中可能起重要作用。 　　（三）肝脏的胰岛素抵抗 　　胰岛素抵抗（insulin resistiance，IR）是指胰岛素的外周靶组织（骨骼肌、肝脏、脂肪组织等）对内源性或外源性胰岛素敏感性和反应性降低，从而导致生理剂量的胰岛素产生的生理效应低于正常水平。肝脏既是利用葡萄糖又是产生葡萄糖的器官，肝糖代谢紊乱对机体胰岛素抵抗的发生具有重要意义[3]。血糖水平主要受胰岛素和胰高血糖素调节，胰岛素抵抗状态下肝糖输出增加主要是抑制糖异生和糖原分解的作用减弱的结果，而非胰高血糖素升高引起的[4]。肝脏胰岛素抵抗最明显的病理生理特点就是糖异生和糖原分解增加导致肝糖输出增多，其中糖异生的作用更加显著。 　　二、抵抗素的生物学效应 　　（一）抵抗素参与肝脏胰岛素抵抗的发生 　　高脂喂养使小鼠发生肝脏胰岛素抵抗，与正常饮食组相比，其内源性葡萄糖生成率增高约两倍，肝脏AMPK磷酸化水平降低，G-6-Pase的表达下调，用抵抗素mRNA特异性反义寡脱氧核苷酸处理，高脂饮食组小鼠的血浆抵抗素水平降至正常后可完全逆转肝脏胰岛素抵抗，并且AMPK磷酸化水平上升，G-6-Pase的表达上调[5]。Banerjee等[6]对抵抗素基因敲除小鼠进行同样的钳夹实验也得出类似的结果，基因敲除组小鼠的空腹血糖水平明显降低，葡萄糖输注率减少，肝细胞内G-6-Pase、PEPCK mRNA水平下降，说明低水平抵抗素减少肝糖输出，改善AMPK活性。 　　（二）抵抗素表达的作用机制 　　目前认为抵抗素的生物学效应主要是引起胰岛素抵抗。3T3一Ll脂肪细胞研究胰岛素刺激下葡萄糖摄取能力的典型细胞，steppan等研究发现抵抗素降低胰岛素刺激下3T3一Ll细胞对葡萄糖的摄取，并减弱胰岛素的多种功能。抵抗素引起胰岛素抵抗其机制还不是十分清楚，但研究显示抵抗素可能通过以下几个途径参与形成胰岛素抵抗。 　　1.抵抗素上调细胞因子信号传导抑制因子一3（SOCS一3）引起胰素抵抗 　　Settpan等[1]研究发现抵抗素能增加Socs一3的基因表达，SOCS一3作用被抑制时抵抗素对胰岛素受体磷酸化的抑制作用减弱，由此推SOCS一3的表达的增加可能是抵抗素导致胰岛素抵抗的原因之一。 　　2.抵抗素影响葡萄精载体蛋白4引起胰岛素抵抗 　　葡萄糖载体蛋白4（Glucosetransporter4，GLUT）存在于胰岛素敏感的骨骼和脂肪细胞中，在没有胰岛素刺激时主要位于细胞内的贮存囊泡内。当胰岛与受体结合后，激发一系列级联效应，导致富含GLUT4的囊泡向细胞外膜移囊泡膜与细胞外膜融合，GLUT4转位至细胞外膜且活性增加，与葡萄糖结合发生结构改变，将葡萄糖转运至细胞内后恢复原来结构。研究发现，抵抗素会抑制骨骼肌细胞葡萄糖转运，而胰岛素受体及胰岛素受体底磷酸化没有受到影响，GLUT4的