中国药科大学药理学第10章节合成抗菌药喹诺酮类.ppt

第10章 合成抗菌药 1. 喹诺酮类药物 2. 磺胺类药物 3. 其他合成抗菌药 第一节 喹诺酮类药物 一、喹诺酮类( quinolonos ) 概述 含4 - 喹诺酮基本结构。 发展迅速，使用广泛。 第一代：1962年萘啶酸 ( Nalidixic Acid )首先用于临床 ，因抗菌谱窄、口服吸收差，副作用多，已淘汰。 一、喹诺酮类概述 第二代：吡哌酸，1975年发现，对G—杆菌的作用较萘啶酸强，对部分绿脓杆菌有一定作用，口服用于敏感菌的尿路、肠道感染。 一、喹诺酮类概述 第三代：氟喹诺酮类 诺氟沙星，1978年合成，在喹诺酮基本结构上连有氟原子，之后合成了一系列氟喹诺酮类药物。 血药浓度提高，组织内分布广，T1/2 长，抗菌谱扩大，对G— 菌包括铜绿假单胞菌、 G＋球菌、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌有效。 一、喹诺酮类概述 第四代：氟喹诺酮类 1997年以后出现，如莫西沙星、克林沙星等。 增强了对G＋菌的作用，特别是对厌氧菌的作用。但对铜绿假单胞菌作用较差。 常用第三代氟喹诺酮类药物： 诺氟沙星 ( 氟哌酸，Norfloxacin ) 培氟沙星 ( 甲氟哌酸，Perflpxacin ) 依诺沙星 ( 氟啶酸，Enoxacin ) 氧氟沙星 ( 氟嗪酸，Ofloxacin ) 左氧氟沙星 ( 可乐必妥，Levofloxacin ) 环丙沙星 ( 环丙氟哌酸，Ciprofloxacin ) 洛美沙星 ( Lomexacin ) 氟罗沙星 ( 多氟哌酸，Fleroxacin ) 常用第四代氟喹诺酮类药物： 司氟沙星 ( Sparfloxacin，司帕沙星 ) 克林沙星 ( Clinafloxacin ) 莫西沙星 ( Moxifloxacin ) 加替沙星 ( Gatifloxacin ) 曲伐沙星 ( Trovafloxacin ) 氟喹诺酮类—抗菌谱 杀菌药，抗菌谱广。 对G＋菌和G—菌杀菌力强，特别对G—杆菌抗菌活性高。 某些品种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、耐药菌及支原体、衣原体有效。 第四代对G＋菌和厌氧菌的作用增强。 氟喹诺酮类—抗菌机制 抑制G—菌DNA回旋酶和G＋菌拓扑异构酶IV，阻碍细菌DNA的复制。 氟喹诺酮类—抗菌机制 DNA回旋酶：2个A亚基 2个B亚基 A亚基将DNA正超螺旋后链切开缺口，B亚基使前链经缺口后移，A亚基将切口封闭，形成DNA负超螺旋。 拓扑异构酶Ⅳ：2个C亚基 2个E亚基 C亚基使DNA断裂和重接；E亚基使DNA前链后移，使DNA复制后期姐妹染色体分离。 在G＋菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在G—菌中主要为DNA回旋酶。 喹诺酮类—抗菌机制 第1~3代喹诺酮类作用于DNA回旋酶A亚基，嵌入断裂DNA链中间，形成DNA—回旋酶—氟喹诺酮类复合物，抑制回旋酶的切口和封口功能，阻碍细菌DNA复制、转录，最终导致细菌死亡。 第4代喹诺酮类作用于DNA回旋酶A亚基、B亚基，也抑制拓扑异构酶Ⅳ。 喹诺酮类—耐药性 常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等。 ① DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ变异。 低度耐药性: 基因突变，DNA回旋酶A亚基变异，对药物的亲和力降低。 高度耐药性：DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时变异。 喹诺酮类—耐药性 ② 细胞膜孔蛋白通道减少，对药物通透性下降。 ③ 细菌主动泵出药物。 外排泵表达水平不断提高，是细菌多重耐药性的主要原因。 本类药物之间有明显的交叉耐药性，但与其他抗菌药物间无交叉耐药性。 氟喹诺酮类—药动学 口服吸收良好 半衰期较长 体内分布广 组织浓度高 血浆蛋白结合率低 氟喹诺酮类—临床应用 1.泌尿生殖道感染 尿道炎、前列腺炎、阴道炎、盆腔炎。对淋病有特效。 2.呼吸系统感染 气管炎、肺炎。支原体、衣原体、军团菌肺炎，首选左氧氟沙星、莫西沙星等。 3.肠道感染 各型菌痢、胃肠炎。伤寒、副伤寒（成人患者可首选）。 4.G—杆菌所致的骨、关节、皮肤软组织感染 氟喹诺酮类—不良反应 少（5%～10%）。 1.胃肠道反应 2.中枢神经系统反应：兴奋，偶有抽搐、精神症状，停药后可消失。 3.过敏反应和光敏反应（光毒性反应和光变态反应） 4.儿童软骨损害 5.其他：肝、肾功能损害，跟腱炎，心脏毒性，眼毒性等。 氟喹诺酮类—禁忌症 1.不宜常规用于儿童、孕妇和哺乳期妇女。 2.有精神病或癫痫病史者慎用。 二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星 ( 氟哌酸，Norfloxacin )