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浅谈除菌过滤器在疫苗制备领域作用及前景 　　【摘要】 过滤除菌技术已经广泛应用于生物制药领域，根据相关的疫苗特性选择合适的除菌过滤器，并结合自身的工艺特点及条件在使用前后对其除菌效率进行充分的验证是保证疫苗达到相应无菌水平的必要条件。下面就除菌级过滤器在疫苗制备领域的作用及如何降低疫苗生产中无菌质量的风险做一综述。 　　【关键词】 除菌级过滤器的原理；验证；使用中如何降低无菌风险；以及在疫苗制备领域的应用前景及展望 　　【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2014）03-0545-01 　　目前需要过滤技术的制药行业：生物制品血制品、疫苗、重组药物、制剂和灌装工艺的灌装过程。中国和西方医药监管部门，在总结长期制药实践经验的基础上，对各种认可的药品灭菌方法进行了规定，并对制药企业应当如何进行选择，在基于风险的原则上，提出了决策判断的顺序和原则。新版GMP 在 “第十一章 灭菌工艺”中规定：“可采用湿热、干热、或过滤除菌的方式进行灭菌。”该条的规定，明确了“除菌过滤”是一种可选择的灭菌方法。 　　1 除菌过滤器的除菌前提、基础和原理 　　1.1 除菌过滤是指在不影响产品质量的前提下， （即：不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。直接与产品接触的生产设备表面不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响） 过滤去除流体中微生物的工艺过程。流体可以是液体， 也可以是气体， 本文将仅限于应用于液体的情况进行阐释。 　　1.2 除菌过滤是利用细菌不能通过致密孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物，经常用于因为产品、中间体或者其他过程料液具有不稳定性， 不能采用包括热灭菌在内的最终灭菌方法， 而采用的过滤除菌方法， 并要求滤出液保证无菌的情况；目前生物制药领域中采用的除菌滤膜孔经一般为0.1μm或0.2μm。 　　2 除菌过滤器的验证检测 　　2.1 完整性检测：对于除菌级过滤器虽然定义的方式是按照微生物的截留效率来进行的，但是微生物挑战实验是破坏性的方法，对符合GMP 要求的生产场地和将用于药品生产的过滤器而言，都是污染性的，因而不可能在日常的生产中，作为监控手段使用。因此，作为截留效率“指示器”的完整性检测，其重要性就不言而喻了。 　　新版GMP规定：非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： 　　已灭菌的过滤器的完整性，需要使用适当的方法，在过滤前进行确认，并需要在使用后立刻进行确认，并且宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，对此的解释为：过滤器的完整性应当在使用前而且在灭菌后，和使用后均进行完整性检测。 　　常用的膜过滤器完整性检测和过滤材料类型： 　　破坏性检测： 颗粒挑战、细菌挑战 　　非破坏性检测： 前进流、压力衰减、泡点、水侵入， 　　过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水和有机溶液混合的过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤。 　　下面对我常用的亲水性完整性检测类型：泡点的检测步骤和原理做一说明： 　　步骤：首先安装过滤器、充分润湿滤芯、过滤器与完整性检测系统连接、设置好所需数据选择并执行适当的检测。 　　（2）原理：充分润湿的重要性：润湿液体通过界面张力的分子引力被牢牢锁定在微孔间隙中，气体扩散穿透润湿的滤膜足够大的气体压力下，液体被挤出微孔，泡点压力和开孔孔径成反比，意味着越小的孔径，对应越高的泡点，即定义为泡点压力。 　　2.2 兼容性验证：过滤器在制药领域广泛应用于流体的除菌、除病毒、去除颗粒等。在各种不同的应用中， 过滤器的性能都和药品的品质密切相关， 尤其是除菌应用， 直接关系到药品的安全性。如果在药品生产过程中采用无菌灌装， 那么工艺说明文件应当包含过滤器对该药物的截兼容性验证资料， 并且应当说明过滤器对药品成分的影响（例如对保护剂或内毒素、异体蛋白和抗生素等） 。 　　从广义上来说， 兼容性是证实除菌过滤器和工艺流体之间没有发生负面影响， 即一方面要考虑工艺流体对过滤器的性能影响， 另一方面要考虑过滤器是否会污染产品，比如析出物、颗粒释放等。过滤器对工艺流体的品质影响通常采用溶出物验证的概念， 可以通过残留物检测、溶出物和颗粒物分析等方法， 以评估产品是否被过滤器所污染。制药领域中的兼容性验证一般考察工艺流体对过滤器的性能影响，如果特定的工艺流体、工艺条件对特定的除菌过滤器兼容， 说明该工艺流体及其工艺条件对该过滤器的特定性能没有产生负面影响。通常， 过滤器的性能包括过滤器的物理强度（在一定温度下， 能耐受一定的压差）、允许流体通过的能力（即通透性， 如流速和通量）和去