白介素―6在多发性骨髓瘤中作用及靶向治疗研究进展.docVIP

白介素―6在多发性骨髓瘤中作用及靶向治疗研究进展 　　摘要：多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞克隆性增殖和异常积聚的一种恶性疾病。白介素-6（IL-6）是MM最关键的生长因子，能参与细胞内信号转导，促进细胞生长增殖，其基因异常表达或分泌往往引起MM的发生。IL-6在MM中的作用居多，如参与信号转导、免疫反应以及增殖、生存、耐药性等。目前依据IL-6在MM发生发展中的作用，针对IL-6在MM的靶向治疗已成为MM治疗的趋势。靶向治疗主要在信号通路、骨髓微环境、免疫反应以及遗传表观学等方面展开研究，并在临床应用上发挥关键性作用。 　　关键词：多发性骨髓瘤；白介素-6；靶向治疗 　　中图分类号：Q71 　　文献标识码：A 　　文章编号：1007-7847（2014）04-0363-04 　　多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞克隆恶性增生性疾病，其特征是浆细胞在骨髓内恶性增殖，临床表现为骨髓瘤细胞??生、浸润和破坏骨组织及髓外其他组织，导致骨痛、病理性骨折、贫血、出血、高血钙症、肾功能不全及免疫功能异常等。 　　白介素-6 （IL-6）是维持MM细胞生长和促进其增殖最为关键的一种细胞因子。IL-6基因定位在7号染色体，其长度约为5.0 kb，有5个外显子和4个内含子。人IL-6含有184个氨基酸残基、相对分子质量为26kD的糖蛋白。IL-6与IL-6R结合形成IL-6/IL-6R独特结构的复合物，诱导2分子gp130形成同型二聚体，从而引起细胞间的信号传递，调控细胞合成mRNA并最终发挥其生物学作用。MM患者体内IL-6有两个来源：1）肿瘤细胞的自身分泌；2）骨髓中肿瘤细胞微环境中的旁分泌。IL-6是由Th2细胞分泌的B细胞刺激因子，可以促进B细胞分化为IgG分泌细胞并产生多克隆IgG，促进T细胞的增殖和分化。MM细胞通过MM骨髓基质细胞的黏附分子、细胞因子以及受体得以存活和增殖。DNA甲基化和染色质构象变化等非基因序列改变所致基因表达水平变化，影响MM的生成。本文主要从IL-6相关的信号通路、骨髓微环境、免疫缺陷以及表观遗传学4个方面来阐述其对MM的靶向治疗。 　　1IL-6与MM发生发展的关系 　　IL-6与MM的发生发展有着千丝万缕的联系.常与MM的骨髓微环境、免疫缺陷、信号转导等密不可分。 　　1.1IL-6与MM的信号通路 　　IL-6涉及参与MM多条信号通路，其中最为主要的IL-6介导两条信号通路JAK/STAT途径、Ras/MAPK途径的级联活化反应。1L-6通过调节Bcl-2表达实现其对骨髓瘤细胞凋亡的抑制作用，即通过激活IL-6受体链gp130信号和STAT信号转导链介导，与p53共同通过对p21蛋白、Bcl-2基因家族以及某些原癌基因的调节参与细胞凋亡的调控，抑制p53介导的凋亡，从而促进Bcl-2家族成员Bcl-xL以及Mcl-1等基因的表达，最终IL-6通过这些抗凋亡蛋白的表达介导MM细胞的存活与抗凋亡作用。IL-6还激活PI3K/Akt/NF-KB途径.通过Caspase3的上游基因，共同发挥抗凋亡作用。 　　1.2IL-6与MM的骨髓微环境 　　骨髓瘤的生长发育受细胞因子网络的调节，细胞因子调控紊乱对MM的发生发展具有重要作用。IL-6通过骨髓基质细胞旁分泌和瘤细胞自分泌到骨髓微环境来刺激MM细胞生长和增殖。在骨髓微环境中，除了IL-6，还有DKK1、TNF-α等重要的细胞因子，它们之间相互联系、相互制约形成一个错综复杂的网络结构。MM细胞激活破骨细胞活性，分泌DKK1，抑制骨髓基质细胞向成骨细胞分化，未分化的骨髓基质干细胞能够产生IL-6，刺激分泌DKKI的MM细胞增殖。TNF-α通过IL-6刺激骨髓瘤细胞的生长繁殖，促进破骨细胞的增生，抑制骨骼胶原基质合成，具有破骨激活因子样作用。 　　1.3IL-6与MM的免疫缺陷 　　MM的免疫缺陷与消极性生存有关，许多免疫活性化合物包含IL-6，细胞免疫系统复合物与疾病控制有一个潜在的积极关系。Braga等研究发现，在Tregs细胞中，IL-6控制了Foxp3/RORyt平衡。在MM中，Foxp3过表达暗示在肿瘤环境中Tregs的一个免疫抑制积累。Tregs被认为是功能缺失和淋巴细胞的复制的抑制丧失，其数目在MM病人明显减少。这也就说明MM细胞中存在免疫缺陷。 　　1.4其他 　　IL-6可通过上调锰超氧化物歧化酶抵抗药物如地塞米松（dexamethasone，DEX）等诱导引起的氧化应激反应。在MM中，IL-6增加NF-kB的激活、MnSOD的活性和mRNA的表达，具有抗辐射作用；逆向改变由地塞米松诱导的IL-6抗体和AG490增强的生长抑制和凋亡，使细胞具有耐药性。