脂肪干细胞在瘢痕防治中基础研究进展.docVIP

脂肪干细胞在瘢痕防治中基础研究进展 　　[摘要]瘢痕组织是人体创伤过程中的一种自然产物，它不但影响外观，甚至还有可能因为挛缩而引起功能障碍。瘢痕的发生机制尚未完全清楚，目前人体炎症介质过度分泌、细胞因子释放失调、成纤维细胞增殖和降解不平衡以及胶原过度沉积被认为是瘢痕形成的主要因素。瘢痕的治疗方案主要包括抗瘢痕药物的应用、手术切除、皮瓣转移、皮肤软组织扩张、CO2激光等，都具有一定的效果，但亦有一定的局限性。近年来，脂肪干细胞（adipose derived stem cells，ADSCs）因其特性被大家所重视，现就ADSCs的主要生理特性作一综述。 　　[关键词]脂肪干细胞；瘢痕；细胞因子；成纤维细胞；胶原蛋白 　　[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）03-0132-03 　　2001年，Zuk等通过吸脂术从人体脂肪悬液中首次分离获得脂肪组织来源的干细胞。2004年，在第二届国际脂肪应用技术年度会议上将其名称统一确定为脂肪干细胞（adipose derived stem cells，ADSCs）。ADSCs在适当的条件下可以向肌肉、软骨、脂肪、表皮，造血、神经等多种组织分化。并可自分泌或旁分泌多种细胞因子，如转移生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子（HGF）等。虽然迄今为止对ADSCs的鉴定尚缺乏特异性指标，但一些研究发现，ADSC可阳性表达CD9、CD10、CD13、CD29、CD44、CD49d、CD54、CD55、CD58、CD59、CD71、CD73、CD90、CD105、CD146、CD166等，不表达CD11b、CDl5、UD19、UD31、CD33、CD45、CD79、CD106、UD23ba、HLA-DR等，与骨髓干细胞（BMSC）的表面标记类似，符合国际细胞治疗协会间充质和组织干细胞分会对间充质干细胞表面标记表达的定义。由此可知，ADSCs具有与骨髓干细胞相似的干细胞特性，可通过其多向分化功能及分泌功能调节免疫反应、促进血管再生、促进创面愈合并减少瘢痕形成。以下对ADSC抗纤维化及抗瘢痕形成的具体机制进行讨论。 　　1 ADSCs抑制炎症反应，促进创面愈合 　　在机体创伤后，局部组织的坏死和血管的损伤导致了炎症的发生，这过程主要由血小板、中性粒细胞、巨噬细胞等参与完成。但在创伤的愈合中，T细胞和巨噬细胞免疫功能的异常会导致炎症期的延长，引起创面的时间愈合延长，进一步导致巨噬细胞、淋巴细胞等释放多种因子导致成纤维细胞的增殖、细胞外基质过度分泌、胶原过度沉积，从而使得皮肤出现不正常愈合，形成病理性瘢痕。因此，炎症被认为是瘢痕形成的一个重要因素。研究表明，胎儿早期皮肤组织创伤由于胎儿免疫反应不成熟，免疫细胞对创伤后刺激反应较弱，炎症反应程度低，愈合速度较成体皮肤快，呈现无瘢痕形成的愈合。炎症期的延长导致机体一些细胞因子分泌失调，如转化生长因子-β1（TGF-β1）等，而转化生长因子-β1（TGF-β1）被认为是瘢痕形成中的最关键因子。ADSC不表达或低表达组织相容性复合体MHC2 Ⅱ类分子及CD40等共刺激分子，抑制T细胞活化，表现低免疫原性，但它可有效的抑制CD4+和CD8+T淋巴细胞的增殖功能，并通过自分泌或旁分泌前列腺素2（PGE2）、白细胞介素-10（IL-10）、一氧化氮（NO）、吲哚2，3-双加氧酶（IDO）等多种细胞因子，抑制免疫反应，促进创面由炎症期向增殖期过度，加速创面的愈合，减少瘢痕的形成。Manferdini等认为，ADSCs的抗炎效应主要是通过环氧酶2（COX-2）/前列腺素E2（PGE2）信号通路来减轻炎症反应并抑制炎症反应延长导致的T细胞及巨噬细胞免疫功能紊乱。在低炎症环境中，免疫细胞可被趋化至ADSCs周围，增强免疫反应，但是在高炎症环境中，ADSCs还可通过分泌N0、IDO，高浓度的NO、IDO可催化色氨酸的转化，导致色氨酸的缺失，从而抑制趋化到ADSCs周围的免疫细胞活性，降低炎症反应程度。董瑶等通过实验证明ADscs可显著抑制促炎因子白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等的表达，降低炎症反应的程度，还可促进单核细胞和T细胞分泌IL-10抗炎因子，从而发挥抗炎以及免疫调节作用。 　　2 ADSCs抑制成纤维细胞的增殖、减少胶原蛋白分泌 　　成纤维细胞是创面修复的重要细胞。在创面修复的过程中，成纤维细胞明显增加，从而促进肉芽组织沉积，使伤口愈合。但是，在瘢痕尤其是增生性瘢痕中，增多的成纤维细胞可分泌多种细胞刺激因子如生长转化因子（TGF-β1）、表皮生长因子（TGF）等，从而降低了对外界生