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胰高血糖素样肽1及其类似物脑保护作用 　　【摘要】 胰高血糖样肽1是一种肠促胰岛素，它通过促进胰岛素的释放，抑制胰高血糖素分泌、胰岛β细胞增殖、延缓胃排空等多种途径发挥降糖作用。在临床上胰高血糖素样肽1及其类似物已用于2型糖尿病的治疗。近年来，研究发现胰高血糖样肽1受体不仅分布于胰腺中，在人和动物的脑中也有广泛分布，胰高血糖样肽1及其类似物具有脑保护作用，预示着他们有可能成为治疗中枢神经系统疾病的新型药物。 　　【关键词】 胰高血糖样肽1； 利拉鲁肽； Exendin-4； 阿尔兹海默病； 帕金森病； 脑卒中； 脑缺血 　　【Abstract】 Glucagon-like peptide 1 is a kind of incretins. Its hypoglycemic effect can be achieved by various ways such as： the promotion of the release of insulin， the inhibition of the secretion of glucagon and the proliferation of islet β cell， the delay of gastric emptying and so on. Clinically， glucagon-like peptide-1 and its analogs have been used for the treatment of type 2 diabetes. In recent years， some studies found that glucagon-like peptide-1 receptor is not only distributed in the pancreas， but also widely distributed in the brain. Glucagon-like peptide-1 and its analogs have the effects to protect the brain suggesting that they may become a new drug for the treatment of central nervous system diseases. 　　【Key words】 Glucagon-like peptide-1； Liraglutide； Exendin-4； Alzheimers disease； Parkinsons disease； Stroke； Cerebral ischemia 　　随着对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物的深入研究，其葡萄糖依赖性的降糖作用，胰岛及心血管系统的保护作用，已逐渐被人们认识。近年来，研究表明 GLP-1及其类似物具有脑保护作用。本文将对GLP-1及其类似物的脑保护作用作一综述。 　　1 胰高血糖素样肽-1及其类似物简介 　　1.1 胰高血糖素-1 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）又称为肠促胰岛素，胰升血糖素样肽-1，类胰升血糖素-1。是一种主要由分布于结肠和直肠的肠道L细胞分泌的含30个氨基酸的多肽类物质[1-2]，通过与胰高血糖素样-1受体（GLP-1R）结合而发挥作用，如促进胰岛素的合成和分泌、促进胰岛β细胞增殖和新生、抑制胰高血糖素分泌、减少食物摄取、能延缓胃排空、以及增强外周组织的葡萄糖利用和减少肝糖输出等[3]。临床上已用于成年人2型糖尿病（DM-2）的治疗。但是GLP-1在人体内半衰期短，仅1～2 min即被二肽酶（DPP-Ⅳ）快速降解而失去活性[4-5]，使得其生物学效应受到很大限制。 　　1.2 利拉鲁肽 利拉鲁肽（Liraglutide）是人工合成的GLP-1长效类似物，是通过基因重组技术将GLP-1第34位的赖氨酸替换为缬氨酸，第26位增加一条棕榈酰脂肪酸侧链而形成。经证实，利拉鲁肽与人的GLP-1具有97%同源性[6]，具有GLP-1的各种生理作用，且半衰期长达13 h[5]。在欧洲，美国及我国已批准上市，用于成年人DM-2的治疗。近年来，研究表明利拉鲁肽不仅具有降糖作用，还可通过血脑屏障[7-9]，与GLP-1R结合发挥脑保护作用。目前，国内外已有利拉鲁肽脑保护作用的临床前期研究。 　　1.3 Exendin-4 Exendin-4是 Eng和Raufman从一种美洲毒蜥蜴的唾液中分离得到GLP-1的类似物，亲和力和生理活性都远大于GLP-1，它的氨基酸残基与哺乳动物GLP-1序列有52%的同源性[10]，在于N端第2位的甘氨酸（Gly）可抵抗血液中二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）的降解作用，入血后的半衰期较长约2.4 h。研究表明