胰高血糖素样肽―1及其受体激动剂治疗2型糖尿病研究进展.docVIP

胰高血糖素样肽―1及其受体激动剂治疗2型糖尿病研究进展 　　【摘 要】胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是小肠L细胞分泌的一种内源性活性多肽，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，具有降低血糖作用。与口服糖尿病治疗药物相比，GLP-1优点突出：控制血糖效果良好，可避免低血糖的发生、保护胰岛β细胞功能等。因此，以GLP-1为研究对象，开发糖尿病治疗药物具有良好的前景。本文就笔者在长效多肽GLP-1受体激动剂的研究过程中就胰高血糖素样肽-1及其受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展进行了阐述，为后续的进一步开发研究提供了思路。 　　【关键词】2型糖尿病；胰高血糖素样肽-1；GLP-1受体激动剂 　　中图分类号： R587.1 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2017）32-0009-004 　　【Abstract】Glucagon-like peptide-1 （GLP-1） is an endogenous active peptide secreted by small intestine L cells and promotes insulin secretion in a glucose-dependent manner with a hypoglycemic effect. Compared with oral diabetes treatment， GLP-1 has the following advantages： good blood sugar control， avoidance of hypoglycemia， protection of pancreatic β-cell function and etc. Therefore， taking GLP-1 as the research object， development of diabetes therapeutic drugs has a good prospect. In this paper， the authors have described the process of research on glucagon-like peptide-1 and its receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus for further follow-up study. 　　【Key words】Type 2 diabetes mellitus； Glucagon-like peptide-1； GLP-1 receptor agonist 　　0 前言 　　随着经济的发展和生活方式的改变，肥胖、高脂血症和糖尿病等代谢疾病的发病率逐年升高，尤其是糖尿病，随着病程的进展，胰岛β细胞功能出现损伤直至凋亡，严重危害人类的健康。现有的口服糖尿病药物虽然可以控制血糖，但是存在低血糖风险，副作用较多，且无法逆转糖尿病的病因，对于胰岛β细胞的生长、分化和增殖无明显作用，因此，寻找安全降糖且可逆转病因的药物是目前研究的热点。 　　胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是小肠L细胞分泌的一种内源性活性多肽，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，具有降低血糖作用。与口服糖尿病治疗药物相比，GLP-1优点突出：控制血糖效果良好，可避免低血糖的发生、保护胰岛β细胞功能并促进其增殖、减缓胃排空、抑制食欲等[1]。因此，以GLP-1为研究对象，开发糖尿病治疗药物具有良好的前景。 　　1 GLP-1的结构以及生理效应 　　1.1 GLP-1的结构 　　GLP-1的发现源于1983年Mclntyre对胰高血糖素原（proglucagon，PG）基因的序列分析[56]。胰高血糖素原基因位于2号染色体长臂，由6个外显子和5个内含子组成，外显子分别编码不同的功能区域，主要在胰腺和小肠中表达[2]。PG由160个氨基酸组成，可在胰腺和肠道中裂解，生成不同产物。PG在胰腺α细胞中的主要裂解产物为：胰高血糖素（glucagon：PG33-61）、肠高血糖素相关胰多肽（GRPP，PG1-30）、主要PG片段（MPGF，PG72-158）以及无活性的GLP-1（1-36）。PG在回肠、结肠和直肠L细胞中的主要裂解产物为：肠高血糖素（Glicentin：PG1-69）、胃泌酸调节素（Oxyntomodulin：PG33-69）、GLP-1（1-37）-OH（PG72-108）、胰高血糖素样肽-2（GLP-2：PG126-158）和插入肽-2（IP-2：PG111-123）。无活性肽链GLP-1（1-3