血管内皮生长因子肿瘤坏死因子α在缺氧性心脏损害中作用.docVIP

血管内皮生长因子肿瘤坏死因子α在缺氧性心脏损害中作用 　　【摘要】缺氧性心脏损害会引起心肌缺血再灌注损伤，血管内皮生长因子对其有保护作用，肿瘤坏死因子-α可引发和促进心肌缺血再灌注损伤。本文就近年有关VEGF、TNF-α在缺氧性心脏损害中的作用及其机制的研究进展作一综述。 　　【关键词】血管内皮生长因子 肿瘤坏死因子-α 缺氧性心脏损害 心肌缺血再灌注 　　中图分类号：R766.4 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）3-368-02 　　 　　氧稳态是机体或细胞正常功能所必需，缺氧可对机体产生各种损害 ,特别是缺氧后心肌细胞主要通过坏死和凋亡两种途径引起心脏损害。心肌在缺氧/复氧、缺血/再灌注后，不但不减轻或逆转损伤，反而加重损伤，造成心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）。缺氧后心肌缺血/再灌注加重损伤的机制十分复杂，血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）均为具有多种生物效应的细胞因子，本文拟对两者在缺氧性心脏损害中的作用作一简述。 　　1 缺氧性心脏损害发病机制 　　1.1 代谢障碍 能量代谢障碍是缺氧后心肌损害的重要机制，正常情况下心肌糖代谢以有氧代谢为主 ,哺乳动物心肌细胞线粒体约占其总体积的30 %,表明心肌细胞对缺氧非常敏感，缺氧后心肌细胞能量损耗、Ca失衡、氧自由基堆积、膜渗透性改变导致级联反应 ,肌纤维变脆,细胞损害,兴奋收缩偶联机制破坏,心肌收缩及舒张功能受到严重影响；高浓度复氧/再灌注致超氧离子增多,同时由于缺氧后ATP合成不足,超氧化物歧化酶活性和分泌减少,清除自由基能力降低 ,自由基引发的脂质过氧化反应增强,导致心肌细胞损害加重,甚至变性、坏死。另有研究[1]发现，缺氧还会触发心室流出道细胞程序性死亡,引起主动脉和肺动脉的结构重塑。 　　1.2 细胞凋亡途径 以前认为心肌细胞属终末分化细胞 ,心肌细胞的损伤和死亡主要通过细胞坏死。近年来人们发现在缺氧/复氧、缺血/再灌注的过程中，除发生坏死外，还可以诱发和启动心肌细胞凋亡，细胞坏死与细胞凋亡同时存在[2]。 心肌梗死后急速、大量的心肌细胞缺血可能是由于坏死所致，而随后的心肌细胞缺血性死亡则与凋亡有关。Jung 等[3] 研究证实,体内或离体小鼠心脏分别暴露在缺氧环境下,其心肌细胞凋亡率明显增高。Crow 等[4] 报道,在啮齿动物模型中,心肌细胞凋亡与心肌梗死、心力衰竭密切相关。细胞凋亡过程通过两条中心途径进行调节： (1) 细胞表面死亡受体途径：即由细胞表面死亡受体Fas 和肿瘤坏死因子受体-1（TNFR-1) 介导的通路。心肌细胞可被低氧、复氧、NO、过氧化物等多种氧化应激诱导,表达Fas 和TNFR-1 ,它们与死亡诱导配体[包括Fas (CD95) 配体、TNF-相关死亡诱导配体和TNF-α]相结合, (2) 线粒体途径。这两条途径在心肌细胞缺氧损伤过程中同时存在。 　　1.3 缺氧时心肌组织血流灌注不足 心肌在血液供应阻断30分钟以上就会引起各细胞器超微结构的改变和功能障碍，导致心肌细胞不可逆的损伤乃至坏死，及时恢复心肌的血液供应被视为挽救这部分心肌的重要措施。然而，大量的动物实验和临床观察发现，在成功恢复心脏血流，不仅功能未得到恢复，反而使心肌损伤加重，出现心率失常、微血管损伤等，这就是心肌的缺血再灌注损伤。研究表明[5]氧自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、中性粒细胞和细胞凋亡等因素均可能参与心肌缺血/再灌注损伤的发病过程。 　　2 血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α的作用 　　2.1 血管内皮生长因子(VEGF) 又称为血管通透性因子， 是 1989 年 Ferrara从牛垂体滤泡中的星状细胞体外培养液中首先纯化出来的。人体细胞分泌的 VEGF分子有 6种 ,VEGF121、165 和 189 是主要的分泌形式，与缺氧缺血性心血管疾病关系密切。Soeki等研究发现 ,急性心肌梗死患者血清 VEGF明显增高。VEGF心肌保护作用有：① 血管生成和血管再生作用 VEGF被公认是作用最强、特异性最高的促血管生成因子之一，VEGF刺激血管内皮细胞有丝分裂、增殖，诱导其迁移形成管腔样结构。最新的研究表明，VEGF在原代培养的胚胎血管系统的发育分化及器官内血管形成过程中是必不可少的重要因子，它能诱导血管生成。毛细血管生成是指在已存在的血管上，以出芽的方式长出新的毛细血管。该过程依赖内皮细胞的有丝分裂，最终增加缺血心肌的毛细血管密度，是VEGF作用的主要方式。因此，VEGF在心血管发育过程中发挥了关键性作用，对维持血管的正常状态和完整性，以及调节血管紧张性发挥了重要作用[6]。② 增加血管通透性 VEGF是目前发现的最强的血管通透因子， 效应比组胺强 5 000倍 ,其